Estudo de Palbociclibe e Trastuzumabe com Terapia Endócrina em Câncer de Mama Metastático HER2-positivo (PATRICIA II)

Critério de inclusão

Para Coortes A e B (Recrutamento Fechado)

1. Consentimento informado assinado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos administrativos locais antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo.
2. pacientes do sexo feminino
3. Idade 18 anos ou mais
4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.

5. Câncer de mama invasivo HER2 positivo, de acordo com o laboratório local, definido de acordo com os critérios da ASCO/CAP como:

   1. Superexpressão 3+ na imuno-histoquímica (>10% de células tumorais invasivas com coloração circunferencial intensa da membrana)
   2. Hibridização in situ positiva (FISH/CISH/SISH) em >10% das células tumorais invasivas, tendo contado pelo menos 20 células na área e com base em:

   eu. Número de cópias do gene HER2 de sonda única ≥ 6 sinais/célula. ii. Relação HER2/CEP17 de sonda dupla ≥ 2,0 com um número médio de cópias do gene HER2 ≥ 4,0 sinais/célula; relação HER2/CEP17 ≥ 2,0 e < 4,0 sinais/célula; e relação HER2/CEP17 < 2,0 e ≥ 6,0 sinais/célula.

6. Receptor de hormônio conhecido, determinado localmente de acordo com as diretrizes da ASCO/CAP; OR ou PgR considerados positivos em caso de ≥1% dos núcleos celulares positivos.

7. Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente, metastático ou localmente avançado.

   1. Pacientes com doença localmente avançada devem ter doença recorrente ou progressiva inadequada para ressecção com intenção curativa. Pacientes com opções curativas padrão disponíveis não serão elegíveis.
   2. Em pacientes com câncer de mama bilateral, a positividade HER2+ deve ser demonstrada em ambos os locais ou em uma biópsia metastática.
8. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 (no máximo 4) linhas anteriores de tratamento sistêmico para doença metastática ou localmente avançada, pelo menos uma das quais deve incluir trastuzumabe. O uso prévio de outro tratamento anti-HER2, sozinho ou em combinação com quimioterapia, é permitido, incluindo lapatinib, neratinib, pertuzumab ou T-DM1. O uso prévio de qualquer agente quimioterápico ou hormonal é permitido.
9. Tecido tumoral disponível para análise de biomarcadores, obtido de lesões metastáticas (preferencialmente) ou do tumor primário.
10. Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável) de acordo com os critérios RECIST v1.1. (Apêndice 5).

11. Função adequada dos órgãos, definida como:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl (transfusão ou uso de EPO são permitidos).
    3. Plaquetas > 100.000/mm3.
    4. Creatinina ≤ 1,5 x valor normal
    5. AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN em caso de metástase hepática).
    6. Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN. A fosfatase alcalina pode ser superior a 2,5 x LSN apenas no caso de metástases ósseas, e AST e ALT inferiores a 1,5 x LSN.
    7. Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl (níveis de bilirrubina mais altos são permitidos se o paciente tiver síndrome de Gilbert).
12. FEVE basal ≥50% medida por ecocardiograma ou ventriculografia isotópica de equilíbrio (MUGA).
13. Ausência de condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento. Essas situações devem ser discutidas com a paciente antes de ela ser incluída no estudo. ..14. Estado pós-menopausa definido como ooforectomia bilateral prévia, idade >60 ou <60 e amenorreia por pelo menos 12 meses (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa, de acordo com o laboratório local.

Para coortes C:

1. Consentimento informado assinado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos administrativos locais antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres na pré ou pós-menopausa.
3. Idade 18 anos ou mais.
4. Status de desempenho ECOG 0 a 2.
5. Câncer de mama invasivo HER2 positivo, de acordo com o laboratório central, definido de acordo com os critérios ASCO/CAP.
6. Receptor hormonal positivo (HR+), determinado localmente de acordo com as diretrizes da ASCO/CAP; OR ou PgR considerados positivos em caso de ≥1% dos núcleos celulares positivos.
7. Subtipo intrínseco luminal confirmado centralmente de acordo com a análise PAM50 (ou seja, Luminal A ou Luminal B).

8. Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente, metastático ou localmente avançado.

   1. Pacientes com doença localmente avançada devem ter doença recorrente ou progressiva inadequada para ressecção com intenção curativa. Pacientes com opções curativas padrão disponíveis não serão elegíveis.
   2. Em pacientes com câncer de mama bilateral, a positividade HER2+ deve ser demonstrada em ambos os locais ou em uma biópsia metastática.
9. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 linha anterior de tratamento sistêmico para doença metastática ou localmente avançada, pelo menos uma das quais deve ter incluído trastuzumabe e/ou conjugado anti-HER2 Antibody-Drug). O uso prévio de outro tratamento anti-HER2, sozinho ou em combinação com quimioterapia, é permitido, incluindo, entre outros, lapatinibe, neratinibe, pertuzumabe ou T-DM1. O uso prévio de qualquer agente quimioterápico ou hormonal é permitido. Além disso, os pacientes que recorrem durante ou dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento adjuvante com trastuzumabe e/ou antiHER2-ADCs (incluindo, entre outros, T-DM1) podem ser inscritos no momento do diagnóstico de doença metastática.
10. Tecido tumoral disponível para análise de biomarcadores, obtido de lesões metastáticas (preferencialmente) ou do tumor primário.
11. Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável) de acordo com os critérios RECIST 1.1.

12. Função adequada dos órgãos, definida como:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl (transfusão ou uso de EPO são permitidos).
    3. Plaquetas > 100.000/mm3
    4. Creatinina ≤ 1,5 x valor normal
    5. AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤5 x LSN em caso de metástase hepática)
    6. Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN. A fosfatase alcalina pode ser superior a 2,5 x LSN apenas no caso de metástases ósseas, e AST e ALT inferiores a 1,5 x LSN.
    7. Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl (níveis de bilirrubina mais altos são permitidos se o paciente tiver síndrome de Gilbert).
13. FEVE basal ≥50% medida por ecocardiograma ou ventriculografia isotópica de equilíbrio (MUGA).
14. Ausência de condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento. Essas situações devem ser discutidas com a paciente antes de ela ser incluída no estudo.
15. Se for mulher em idade fértil, deve ter um resultado negativo do teste de gravidez sérico realizado dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

16. Os participantes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

    • A doença fora do SNC está presente.
    • Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem.
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
    • Doses estáveis ​​ou sem necessidade de corticosteroides e anticonvulsivantes para controle sintomático
    • Mínimo de 3 semanas entre a conclusão da radioterapia do SNC e o Ciclo 1 Dia 1 do tratamento do estudo; e recuperação de qualquer toxicidade aguda significativa (Grau ≥ 3)

Critério de exclusão

Para coortes A, B (recrutamento fechado)

1. Tratamento com qualquer medicamento anticancerígeno em investigação dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo.
2. O paciente recebeu mais de 4 linhas anteriores de tratamento (droga anti-HER2 +/- quimioterapia) para câncer de mama metastático ou doença localmente avançada. Tratamentos exclusivamente hormonais não serão levados em consideração.
3. Tratamento prévio com um inibidor de quinase dependente de ciclina.
4. História de outros tumores malignos nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma não melanoma da pele, câncer uterino em estágio I ou outros tumores malignos com desfecho curativo esperado.
5. Radioterapia para metástases fora do cérebro realizada nos 21 dias anteriores à inclusão no estudo e/ou pacientes que receberam radiação em > 30% da medula óssea.
6. Hipercalcemia sintomática requerendo tratamento com bisfosfonatos nos 21 dias anteriores à inclusão no estudo. Os bifosfonatos serão permitidos para a prevenção de eventos ósseos.

7. História de exposição a doses cumulativas de antraciclina maiores que as seguintes:

   1. Adriamicina > 400 mg/m2
   2. Epirrubicina > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrona > 120 mg/m2
   4. Idarrubicina > 90 mg/m2
   5. Se outra antraciclina ou mais de uma antraciclina tiver sido usada, a dose cumulativa não deve exceder o equivalente a 400 mg/m2 de adriamicina.

8. Disfunção cardiopulmonar, definida como:

   1. Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg) apesar do tratamento médico ideal.
   2. Angina pectoris ou arritmia mal controlada com tratamento médico otimizado.
   3. História de insuficiência cardíaca congestiva NCI CTCAE versão 4.0 grau ≥ 3 classe NYHA ≥ 2.
   4. História de diminuição da FEVE para < 40% ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática durante o tratamento anterior com trastuzumabe.
   5. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
   6. Dispneia de repouso devido a complicações da doença maligna, necessitando de oxigenoterapia contínua.
9. Qualquer outra doença grave não controlada (distúrbios pulmonares, cardíacos, metabólicos ou hematológicos, distúrbios de cicatrização de feridas, úlceras, fraturas ósseas, processos infecciosos).
10. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à randomização ou previsível durante o período de tratamento do estudo.
11. Infecção por HIV ou Hepatite B e/ou Hepatite C ativa.
12. Histórico de intolerância ao trastuzumabe, incluindo reação à infusão de grau 3-4 ou hipersensibilidade.
13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, incluindo ingredientes inativos.
14. Incapacidade, na opinião do investigador, de cumprir os requisitos do protocolo ou qualquer comorbidade que possa prejudicar o acompanhamento do estudo, a avaliação da resposta ou o processo de consentimento informado.

Critérios de exclusão Coorte C

1. Tratamento com qualquer medicamento anticancerígeno em investigação dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo.
2. Tratamento prévio com um inibidor de quinase dependente de ciclina.
3. História de outros tumores malignos nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma não melanoma da pele, câncer uterino em estágio I ou outros tumores malignos com desfecho curativo esperado.
4. Radioterapia para metástases fora do cérebro realizada nos 21 dias anteriores à inclusão no estudo e/ou pacientes que receberam radiação em > 30% da medula óssea.
5. Hipercalcemia sintomática requerendo tratamento com bisfosfonatos nos 21 dias anteriores à inclusão no estudo. Bisfosfonatos ou inibidores de RANKL serão permitidos para a prevenção de eventos ósseos.

6. História de exposição a doses cumulativas de antraciclina maiores que as seguintes:

   1. Adriamicina > 400 mg/m2
   2. Epirrubicina > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrona > 120 mg/m2
   4. Idarrubicina > 90 mg/m2
   5. Se outra antraciclina ou mais de uma antraciclina tiver sido usada, a dose cumulativa não deve exceder o equivalente a 400 mg/m2 de adriamicina.

7. Disfunção cardiopulmonar, definida como:

   1. Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg) apesar do tratamento médico ideal.
   2. Angina pectoris ou arritmia mal controlada com tratamento médico otimizado.
   3. História de insuficiência cardíaca congestiva NCI CTCAE versão 5.0 grau ≥ 3 classe NYHA ≥ 2.
   4. História de diminuição da FEVE para < 40% ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática durante o tratamento anterior com trastuzumabe.
   5. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
   6. Dispneia de repouso por complicações da doença maligna, necessitando de oxigenoterapia contínua.
8. Qualquer outra doença grave não controlada (distúrbios pulmonares, cardíacos, metabólicos ou hematológicos, distúrbios de cicatrização de feridas, úlceras, fraturas ósseas, processos infecciosos).
9. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à randomização ou previsível durante o período de tratamento do estudo.
10. Infecção por HIV ou Hepatite B e/ou Hepatite C ativa.
11. Histórico de intolerância ao trastuzumabe, incluindo reação à infusão de grau 3-4 ou hipersensibilidade.
12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, incluindo ingredientes inativos.
13. Incapacidade, na opinião do investigador, de cumprir os requisitos do protocolo ou qualquer comorbidade que possa prejudicar o acompanhamento do estudo, a avaliação da resposta ou o processo de consentimento informado.

Na coorte C, os pacientes inicialmente alocados no braço de controle (escolha de tratamento do médico) e com progressão documentada da doença podem ser randomizados novamente para receber o tratamento experimental ou de controle (se atenderem aos critérios de inclusão após a progressão).