Badanie palbocyklibu i trastuzumabu z terapią hormonalną w HER2-dodatnim raku piersi z przerzutami (PATRICIA II)

Kryteria przyjęcia

Dla kohort A i B (rekrutacja zamknięta)

1. Pisemna podpisana Świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami administracyjnymi przed rozpoczęciem procedur specyficznych dla protokołu.
2. Pacjentki
3. Wiek 18 lat lub więcej
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

5. Inwazyjny HER2-dodatni rak piersi, według lokalnego laboratorium, zdefiniowany według kryteriów ASCO/CAP jako:

   1. 3+ nadekspresja w badaniu immunohistochemicznym (>10% inwazyjnych komórek nowotworowych z intensywnym wybarwieniem obwodowej błony)
   2. Dodatnia hybrydyzacja in situ (FISH/CISH/SISH) w >10% inwazyjnych komórek nowotworowych, po zliczeniu co najmniej 20 komórek w danym obszarze i na podstawie:

   I. Liczba kopii genu HER2 pojedynczej sondy ≥ 6 sygnałów/komórkę. II. Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą ≥ 2,0 ze średnią liczbą kopii genu HER2 ≥ 4,0 sygnałów/komórkę; stosunek HER2/CEP17 ≥ 2,0 i < 4,0 sygnałów/komórkę; oraz stosunek HER2/CEP17 < 2,0 i ≥ 6,0 sygnałów/komórkę.

6. Znany receptor hormonalny, określony lokalnie zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP; OR lub PgR uważane za dodatnie w przypadku ≥1% dodatnich jąder komórkowych.

7. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi, przerzutowy lub miejscowo zaawansowany.

   1. Pacjenci z miejscowo zaawansowaną chorobą muszą mieć nawracającą lub postępującą chorobę, która nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia. Pacjenci z dostępnymi standardowymi opcjami leczenia nie będą się kwalifikować.
   2. U pacjentek z obustronnym rakiem piersi obecność HER2+ musi być wykazana w obu miejscach lub w biopsji przerzutów.
8. Wszyscy pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 (maksymalnie 4) linie leczenia systemowego choroby z przerzutami lub miejscowo zaawansowanej choroby, z których co najmniej jedna musiała zawierać trastuzumab. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie innego leczenia anty-HER2, samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią, w tym lapatynibu, neratynibu, pertuzumabu lub T-DM1. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie jakiejkolwiek chemioterapii lub środka hormonalnego.
9. Tkanka guza dostępna do analizy biomarkerów, uzyskana ze zmian przerzutowych (najlepiej) lub z guza pierwotnego.
10. Mierzalna lub niemierzalna (ale możliwa do oceny) choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. (Załącznik 5).

11. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl (dopuszczalna transfuzja lub stosowanie EPO).
    3. Płytki krwi > 100 000/mm3.
    4. Kreatynina ≤ 1,5 x wartość prawidłowa
    5. AspAT lub ALT ≤ 2,5 x GGN (lub ≤5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby).
    6. Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN. Fosfataza zasadowa może być większa niż 2,5 x GGN tylko w przypadku przerzutów do kości, a AST i ALT poniżej 1,5 x GGN.
    7. Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​mg/dl (wyższe poziomy bilirubiny są dozwolone, jeśli pacjent ma zespół Gilberta).
12. Wyjściowa LVEF ≥50% mierzona za pomocą echokardiogramu lub równowagowej komorografii izotopowej (MUGA).
13. Brak uwarunkowań psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które mogłyby potencjalnie utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji. Sytuacje te muszą zostać omówione z pacjentką przed włączeniem jej do badania. ..14. Stan pomenopauzalny zdefiniowany jako wcześniejsze obustronne wycięcie jajników, wiek >60 lub <60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników) oraz FSH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym, zgodnie z lokalnym laboratorium.

Dla kohort C:

1. Pisemna podpisana Świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami administracyjnymi przed rozpoczęciem procedur specyficznych dla protokołu.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej. Kobiety przed menopauzą lub po menopauzie.
3. Wiek 18 lat lub więcej.
4. Stan wydajności ECOG od 0 do 2.
5. Inwazyjny rak piersi HER2-dodatni, według laboratorium centralnego, zdefiniowany według kryteriów ASCO/CAP.
6. Receptor hormonalny dodatni (HR+), określony lokalnie zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP; OR lub PgR uważane za dodatnie w przypadku ≥1% dodatnich jąder komórkowych.
7. Centralnie potwierdzony wewnętrzny podtyp luminalny zgodnie z analizą PAM50 (tj. Luminal A lub Luminal B).

8. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi, przerzutowy lub miejscowo zaawansowany.

   1. Pacjenci z miejscowo zaawansowaną chorobą muszą mieć nawracającą lub postępującą chorobę, która nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia. Pacjenci z dostępnymi standardowymi opcjami leczenia nie będą się kwalifikować.
   2. U pacjentek z obustronnym rakiem piersi obecność HER2+ musi być wykazana w obu miejscach lub w biopsji przerzutów.
9. Wszyscy pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej 1 linię leczenia ogólnoustrojowego choroby z przerzutami lub miejscowo zaawansowanej choroby, z których co najmniej jedna musiała obejmować trastuzumab i (lub) koniugat przeciwciało anty-HER2-lek). Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie innego leczenia anty-HER2, samego lub w połączeniu z chemioterapią, w tym między innymi lapatynibu, neratynibu, pertuzumabu lub T-DM1. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie jakiejkolwiek chemioterapii lub środka hormonalnego. W momencie rozpoznania choroby przerzutowej do badania mogą zostać włączeni również chorzy, u których nawrót wystąpi w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego trastuzumabem i/lub antyHER2-ADC (w tym m.in. T-DM1).
10. Tkanka guza dostępna do analizy biomarkerów, uzyskana ze zmian przerzutowych (najlepiej) lub z guza pierwotnego.
11. Mierzalna lub niemierzalna (ale możliwa do oceny) choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

12. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl (dopuszczalna transfuzja lub stosowanie EPO).
    3. Płytki krwi > 100 000/mm3
    4. Kreatynina ≤ 1,5 x wartość prawidłowa
    5. AspAT lub AlAT ≤ 2,5 x GGN (lub ≤5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
    6. Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN. Fosfataza zasadowa może być większa niż 2,5 x GGN tylko w przypadku przerzutów do kości, a AST i ALT poniżej 1,5 x GGN.
    7. Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​mg/dl (wyższe poziomy bilirubiny są dozwolone, jeśli pacjent ma zespół Gilberta).
13. Wyjściowa LVEF ≥50% mierzona za pomocą echokardiogramu lub równowagowej komorografii izotopowej (MUGA).
14. Brak uwarunkowań psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które mogłyby potencjalnie utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji. Sytuacje te muszą zostać omówione z pacjentką przed włączeniem jej do badania.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

16. Kwalifikują się uczestnicy z historią leczonych przerzutów do OUN, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • Obecna jest choroba poza OUN.
    • Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym.
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego.
    • Stabilne dawki lub brak konieczności stosowania kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych w celu opanowania objawów
    • Co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii OUN a 1. dniem cyklu 1 leczenia w ramach badania; oraz powrót do zdrowia po każdej znaczącej (stopień ≥ 3) ostrej toksyczności

Kryteria wyłączenia

Dla kohort A, B (Rekrutacja zamknięta)

1. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
2. Pacjent otrzymał więcej niż 4 wcześniejsze linie leczenia (lek anty-HER2 +/- chemioterapia) z powodu raka piersi z przerzutami lub choroby miejscowo zaawansowanej. Wyłącznie kuracje hormonalne nie będą brane pod uwagę.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy cyklinozależnej.
4. Występowanie innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, raka macicy w I stopniu zaawansowania lub innych nowotworów złośliwych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia.
5. Radioterapia przerzutów poza mózgiem przeprowadzona w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania i/lub pacjentów, u których napromieniano > 30% szpiku kostnego.
6. Objawowa hiperkalcemia wymagająca leczenia bisfosfonianami w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania. Bifosfoniany będą dozwolone w zapobieganiu zdarzeniom kostnym.

7. Historia narażenia na skumulowane dawki antracyklin większe niż:

   1. Adriamycyna > 400 mg/m2
   2. Epirubicyna > 720 mg/m2
   3. Mitoksantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicyna > 90 mg/m2
   5. Jeśli zastosowano inną antracyklinę lub więcej niż jedną antracyklinę, skumulowana dawka nie może przekraczać równowartości 400 mg/m2 adriamycyny.

8. Dysfunkcja krążeniowo-oddechowa, definiowana jako:

   1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg) pomimo optymalnego leczenia.
   2. Angina pectoris lub arytmia słabo kontrolowana przy optymalnym leczeniu.
   3. Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie NCI CTCAE wersja 4.0 stopień ≥ 3 klasa NYHA ≥ 2.
   4. Zmniejszenie LVEF do < 40% w wywiadzie lub objawowa zastoinowa niewydolność serca podczas wcześniejszego leczenia trastuzumabem.
   5. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
   6. Duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami choroby nowotworowej, wymagająca ciągłej tlenoterapii.
9. Każda inna ciężka, niekontrolowana choroba (zaburzenia płuc, serca, metaboliczne lub hematologiczne, zaburzenia gojenia ran, owrzodzenia, złamania kości, procesy zakaźne).
10. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed randomizacją lub możliwy do przewidzenia w okresie leczenia w ramach badania.
11. Zakażenie wirusem HIV lub aktywne zapalenie wątroby typu B i/lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
12. Historia nietolerancji trastuzumabu, w tym reakcja na wlew stopnia 3-4 lub nadwrażliwość.
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, w tym na składniki nieaktywne.
14. Niezdolność, w opinii badacza, do przestrzegania wymagań protokołu lub jakakolwiek choroba współistniejąca, która mogłaby utrudniać kontynuację badania, ocenę odpowiedzi lub proces świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia Kohorta C

1. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy cyklinozależnej.
3. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, raka macicy w stadium I lub innych nowotworów złośliwych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia.
4. Radioterapia przerzutów poza mózgiem przeprowadzona w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania i/lub pacjentów, u których napromieniano > 30% szpiku kostnego.
5. Objawowa hiperkalcemia wymagająca leczenia bisfosfonianami w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania. Bisfosfoniany lub inhibitory RANKL będą dozwolone w zapobieganiu zdarzeniom kostnym.

6. Historia narażenia na skumulowane dawki antracyklin większe niż:

   1. Adriamycyna > 400 mg/m2
   2. Epirubicyna > 720 mg/m2
   3. Mitoksantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicyna > 90 mg/m2
   5. Jeśli zastosowano inną antracyklinę lub więcej niż jedną antracyklinę, skumulowana dawka nie może przekraczać równowartości 400 mg/m2 adriamycyny.

7. Dysfunkcja krążeniowo-oddechowa, definiowana jako:

   1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg) pomimo optymalnego leczenia.
   2. Angina pectoris lub arytmia słabo kontrolowana przy optymalnym leczeniu.
   3. Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie w skali NCI CTCAE wersja 5.0 ≥ 3 klasa NYHA ≥ 2.
   4. Zmniejszenie LVEF do < 40% w wywiadzie lub objawowa zastoinowa niewydolność serca podczas wcześniejszego leczenia trastuzumabem.
   5. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
   6. Duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami choroby nowotworowej, wymagająca ciągłej tlenoterapii.
8. Każda inna ciężka, niekontrolowana choroba (zaburzenia płuc, serca, metaboliczne lub hematologiczne, zaburzenia gojenia ran, owrzodzenia, złamania kości, procesy zakaźne).
9. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed randomizacją lub możliwy do przewidzenia w okresie leczenia w ramach badania.
10. Zakażenie wirusem HIV lub aktywne zapalenie wątroby typu B i/lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
11. Historia nietolerancji trastuzumabu, w tym reakcja na wlew stopnia 3-4 lub nadwrażliwość.
12. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, w tym na składniki nieaktywne.
13. Niezdolność, w opinii badacza, do przestrzegania wymagań protokołu lub jakakolwiek choroba współistniejąca, która mogłaby utrudniać kontynuację badania, ocenę odpowiedzi lub proces świadomej zgody.

W kohorcie C pacjenci, którzy początkowo zostali przydzieleni do ramienia kontrolnego (leczenie wybrane przez lekarza) i mają udokumentowaną progresję choroby, mogą zostać ponownie losowo przydzieleni do leczenia eksperymentalnego lub kontrolnego (jeśli spełniają kryteria włączenia po wystąpieniu progresji).