Studie palbociklibu a trastuzumabu s endokrinní terapií u HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu (PATRICIA II)

Kritéria pro zařazení

Pro kohorty A a B (nábor uzavřen)

1. Písemný podepsaný informovaný souhlas se všemi postupy studie v souladu s místními administrativními požadavky před zahájením postupů specifických pro protokol.
2. Pacientky
3. Věk 18 let nebo starší
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

5. Invazivní HER2 pozitivní karcinom prsu, podle místní laboratoře, definovaný podle kritérií ASCO/CAP jako:

   1. 3+ overexprese na imunohistochemii (>10 % invazivních nádorových buněk s intenzivním barvením na obvodové membráně)
   2. Pozitivní hybridizace in situ (FISH/CISH/SISH) u > 10 % invazivních nádorových buněk, s napočítáním alespoň 20 buněk v oblasti a na základě:

   i. Počet kopií genu HER2 s jednou sondou ≥ 6 signálů/buňku. ii. poměr dvou sond HER2/CEP17 ≥ 2,0 se středním počtem kopií genu HER2 ≥ 4,0 signály/buňku; poměr HER2/CEP17 ≥ 2,0 a < 4,0 signály/buňku; a poměr HER2/CEP17 < 2,0 a > 6,0 signálů/buňku.

6. Známý hormonální receptor, stanovený lokálně podle směrnic ASCO/CAP; OR nebo PgR považovány za pozitivní v případě ≥1 % pozitivních buněčných jader.

7. Histologicky potvrzený adenokarcinom prsu, metastatický nebo lokálně pokročilý.

   1. Pacienti s lokálně pokročilým onemocněním musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění nevhodné pro resekci s kurativním záměrem. Pacienti s dostupnými standardními léčebnými možnostmi nebudou způsobilí.
   2. U pacientek s bilaterálním karcinomem prsu musí být pozitivita HER2+ prokázána v obou lokalitách nebo v metastatické biopsii.
8. Všichni pacienti musí podstoupit alespoň 2 (maximálně 4) předchozí linie systémové léčby metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, z nichž alespoň jedna musí zahrnovat trastuzumab. Předchozí použití jiné anti-HER2 léčby, samotné nebo v kombinaci s chemoterapií, je povoleno, včetně lapatinibu, neratinibu, pertuzumabu nebo T-DM1. Předchozí použití jakékoli chemoterapie nebo hormonálního činidla je povoleno.
9. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu biomarkerů, získaná z metastatických lézí (přednostně) nebo z primárního nádoru.
10. Měřitelné nebo neměřitelné (ale hodnotitelné) onemocnění podle kritérií RECIST v1.1. (Příloha 5).

11. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfuze nebo použití EPO je povoleno).
    3. Krevní destičky > 100 000/mm3.
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normální hodnota
    5. AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz).
    6. Alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN. Alkalická fosfatáza může být vyšší než 2,5 x ULN pouze v případě kostních metastáz a AST a ALT nižší než 1,5 x ULN.
    7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (vyšší hladiny bilirubinu jsou povoleny, pokud má pacient Gilbertův syndrom).
12. Výchozí hodnota LVEF ≥ 50 % měřená pomocí echokardiogramu nebo rovnovážné izotopové ventrikulografie (MUGA).
13. Absence psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které by mohly potenciálně bránit dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování. Tyto situace musí být s pacientkou prodiskutovány před jejím zařazením do studie. ..14. Postmenopauzální stav definovaný jako předchozí bilaterální ooforektomie, věk >60 nebo <60 a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců (při absenci chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese) a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí, podle místní laboratoře.

Pro kohorty C:

1. Písemný podepsaný informovaný souhlas se všemi postupy studie v souladu s místními administrativními požadavky před zahájením postupů specifických pro protokol.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Premenopauzální nebo postmenopauzální ženy.
3. Věk 18 let nebo starší.
4. Stav výkonu ECOG 0 až 2.
5. Invazivní HER2 pozitivní karcinom prsu, podle centrální laboratoře, definovaný podle kritérií ASCO/CAP.
6. Pozitivní na hormonální receptory (HR+), stanoveno lokálně podle směrnic ASCO/CAP; OR nebo PgR považovány za pozitivní v případě ≥1 % pozitivních buněčných jader.
7. Centrálně potvrzený vnitřní podtyp Luminal podle analýzy PAM50 (tj. Luminal A nebo Luminal B).

8. Histologicky potvrzený adenokarcinom prsu, metastatický nebo lokálně pokročilý.

   1. Pacienti s lokálně pokročilým onemocněním musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění nevhodné pro resekci s kurativním záměrem. Pacienti s dostupnými standardními léčebnými možnostmi nebudou způsobilí.
   2. U pacientek s bilaterálním karcinomem prsu musí být pozitivita HER2+ prokázána v obou lokalitách nebo v metastatické biopsii.
9. Všichni pacienti musí podstoupit alespoň 1 předchozí linii systémové léčby metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, z nichž alespoň jedna musí zahrnovat trastuzumab a/nebo konjugát anti-HER2 protilátka-lék). Předchozí použití jiné anti-HER2 léčby, samotné nebo v kombinaci s chemoterapií, je povoleno, včetně, ale bez omezení, lapatinibu, neratinibu, pertuzumabu nebo T-DM1. Předchozí použití jakékoli chemoterapie nebo hormonálního činidla je povoleno. V okamžiku diagnózy metastatického onemocnění mohou být zařazeni také pacienti, kteří se v průběhu nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní léčby trastuzumabem a/nebo antiHER2-ADC (včetně, ale bez omezení, T-DM1) znovu objeví.
10. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu biomarkerů, získaná z metastatických lézí (nejlépe) nebo z primárního nádoru.
11. Měřitelné nebo neměřitelné (ale hodnotitelné) onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

12. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfuze nebo použití EPO je povoleno).
    3. Krevní destičky > 100 000/mm3
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normální hodnota
    5. AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
    6. Alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN. Alkalická fosfatáza může být vyšší než 2,5 x ULN pouze v případě kostních metastáz a AST a ALT nižší než 1,5 x ULN.
    7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (vyšší hladiny bilirubinu jsou povoleny, pokud má pacient Gilbertův syndrom).
13. Výchozí hodnota LVEF ≥ 50 % měřená pomocí echokardiogramu nebo rovnovážné izotopové ventrikulografie (MUGA).
14. Absence psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které by mohly potenciálně bránit dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování. Tyto situace musí být s pacientkou prodiskutovány před jejím zařazením do studie.
15. Pokud je žena ve fertilním věku, musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu provedeného do 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

16. Účastníci s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Je přítomno onemocnění mimo CNS.
    • Žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií.
    • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy.
    • Stabilní dávky nebo žádná potřeba kortikosteroidů a antikonvulziv pro symptomatickou kontrolu
    • Minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie CNS a 1. cyklem 1. den studijní léčby; a zotavení z jakékoli významné (stupeň ≥ 3) akutní toxicity

Kritéria vyloučení

Pro kohorty A, B (nábor uzavřen)

1. Léčba jakýmkoliv hodnoceným protirakovinným lékem do 14 dnů od zahájení studijní léčby.
2. Pacientka podstoupila více než 4 předchozí linie léčby (lék anti-HER2 +/- chemoterapie) pro metastatický karcinom prsu nebo lokálně pokročilé onemocnění. Výhradně hormonální léčba nebude brána v úvahu.
3. Předchozí léčba inhibitorem cyklin-dependentní kinázy.
4. Anamnéza jiných zhoubných nádorů v posledních 5 letech, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu dělohy ve stadiu I nebo jiných zhoubných nádorů s očekávaným kurativním výsledkem.
5. Radiační terapie pro metastázy mimo mozek prováděná během 21 dnů před zařazením do studie a/nebo u pacientů, kteří dostali záření do > 30 % kostní dřeně.
6. Symptomatická hyperkalcémie vyžadující léčbu bisfosfonáty během 21 dnů před zařazením do studie. Bifosfonáty budou povoleny pro prevenci kostních příhod.

7. Anamnéza expozice kumulativním dávkám antracyklinu vyšším než je uvedeno níže:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Pokud byl použit jiný antracyklin nebo více než jeden antracyklin, nesmí kumulativní dávka překročit ekvivalent 400 mg/m2 adriamycinu.

8. Kardiopulmonální dysfunkce, definovaná jako:

   1. Nekontrolovaná hypertenze (systolická > 150 mmHg a/nebo diastolická > 100 mmHg) navzdory optimální lékařské léčbě.
   2. Angina pectoris nebo arytmie špatně kontrolované optimální léčbou.
   3. Městnavé srdeční selhání v anamnéze NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≥ 3 Třída NYHA ≥ 2.
   4. Anamnéza poklesu LVEF na < 40 % nebo symptomatického městnavého srdečního selhání během předchozí léčby trastuzumabem.
   5. Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
   6. Klidová dušnost v důsledku komplikací maligního onemocnění vyžadující kontinuální oxygenoterapii.
9. Jakákoli jiná závažná, nekontrolovaná onemocnění (plicní, srdeční, metabolická nebo hematologická porucha, poruchy hojení ran, vředy, zlomeniny kostí, infekční procesy).
10. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před randomizací nebo předvídatelný během období léčby ve studii.
11. Infekce HIV nebo aktivní hepatitida B a/nebo hepatitida C.
12. Anamnéza intolerance trastuzumabu, včetně reakce na infuzi 3.–4. stupně nebo hypersenzitivity.
13. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, včetně neaktivních složek.
14. Neschopnost, podle názoru zkoušejícího, splnit požadavky protokolu nebo jakákoli komorbidita, která by mohla bránit sledování studie, hodnocení odpovědi nebo procesu informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení kohorta C

1. Léčba jakýmkoliv hodnoceným protirakovinným lékem do 14 dnů od zahájení studijní léčby.
2. Předchozí léčba inhibitorem cyklin-dependentní kinázy.
3. Anamnéza jiných zhoubných nádorů v posledních 3 letech, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu dělohy ve stadiu I nebo jiných zhoubných nádorů s očekávaným kurativním výsledkem.
4. Radiační terapie pro metastázy mimo mozek prováděná během 21 dnů před zařazením do studie a/nebo u pacientů, kteří dostali záření do > 30 % kostní dřeně.
5. Symptomatická hyperkalcémie vyžadující léčbu bisfosfonáty během 21 dnů před zařazením do studie. Pro prevenci kostních příhod budou povoleny bisfosfonáty nebo inhibitory RANKL.

6. Anamnéza expozice kumulativním dávkám antracyklinu vyšším než je uvedeno níže:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Pokud byl použit jiný antracyklin nebo více než jeden antracyklin, nesmí kumulativní dávka překročit ekvivalent 400 mg/m2 adriamycinu.

7. Kardiopulmonální dysfunkce, definovaná jako:

   1. Nekontrolovaná hypertenze (systolická > 150 mmHg a/nebo diastolická > 100 mmHg) navzdory optimální lékařské léčbě.
   2. Angina pectoris nebo arytmie špatně kontrolované optimální léčbou.
   3. Městnavé srdeční selhání v anamnéze NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≥ 3 Třída NYHA ≥ 2.
   4. Anamnéza poklesu LVEF na < 40 % nebo symptomatického městnavého srdečního selhání během předchozí léčby trastuzumabem.
   5. Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
   6. Klidová dušnost v důsledku komplikací maligního onemocnění vyžadující kontinuální oxygenoterapii.
8. Jakékoli jiné těžké, nekontrolované onemocnění (plicní, srdeční, metabolická nebo hematologická porucha, poruchy hojení ran, vředy, zlomeniny kostí, infekční procesy).
9. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před randomizací nebo předvídatelný během studijního léčebného období.
10. Infekce HIV nebo aktivní hepatitida B a/nebo hepatitida C.
11. Anamnéza intolerance trastuzumabu, včetně reakce na infuzi 3.–4. stupně nebo hypersenzitivity.
12. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, včetně neaktivních složek.
13. Neschopnost, podle názoru zkoušejícího, splnit požadavky protokolu nebo jakákoli komorbidita, která by mohla bránit sledování studie, hodnocení odpovědi nebo procesu informovaného souhlasu.

V kohortě C mohou být pacienti, kteří jsou původně zařazeni do kontrolní větve (léčebná volba lékaře) a mají zdokumentovanou progresi onemocnění, znovu randomizováni, aby dostali experimentální nebo kontrolní léčbu (pokud po progresi splňují kritéria pro zařazení).