Undersøgelse af Palbociclib og Trastuzumab med endokrin terapi i HER2-positiv metastatisk brystkræft (PATRICIA II)

Inklusionskriterier

For kohorter A og B (Rekruttering lukket)

1. Skriftligt underskrevet informeret samtykke for alle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med de lokale administrative krav, før de protokolspecifikke procedurer påbegyndes.
2. Kvindelige patienter
3. Alder 18 år eller ældre
4. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.

5. Invasiv HER2 positiv brystkræft, ifølge det lokale laboratorium, defineret i henhold til ASCO/CAP kriterier som:

   1. 3+ overekspression på immunhistokemi (>10% af invasive tumorceller med intensiv, periferien membranfarvning)
   2. Positiv in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) i >10 % af invasive tumorceller, der har talt mindst 20 celler i området og baseret på:

   jeg. Enkeltprobe HER2-genkopital ≥ 6 signaler/celle. ii. Dual-probe HER2/CEP17-forhold ≥ 2,0 med et gennemsnitligt HER2-genkopital ≥ 4,0 signaler/celle; HER2/CEP17-forhold ≥ 2,0 og < 4,0 signaler/celle; og HER2/CEP17-forhold < 2,0 og ≥ 6,0 signaler/celle.

6. Kendt hormonreceptor, bestemt lokalt i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer; ELLER eller PgR anses for positive i tilfælde af ≥1 % af cellekernerne positive.

7. Histologisk bekræftet adenokarcinom i brystet, metastatisk eller lokalt fremskredent.

   1. Patienter med lokalt fremskreden sygdom skal have recidiverende eller progressiv sygdom, der er uegnet til resektion med kurativ hensigt. Patienter med standardkurative muligheder vil ikke være berettigede.
   2. Hos patienter med bilateral brystkræft skal HER2+-positivitet påvises på begge steder eller i en metastatisk biopsi.
8. Alle patienter skal have modtaget mindst 2 (maksimalt 4) tidligere linjer med systemisk behandling for metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, hvoraf mindst én skal have inkluderet trastuzumab. Tidligere brug af anden anti-HER2 behandling, alene eller i kombination med kemoterapi, er tilladt, herunder lapatinib, neratinib, pertuzumab eller T-DM1. Tidligere brug af kemoterapi eller hormonmidler er tilladt.
9. Tumorvæv tilgængeligt til biomarkøranalyse, opnået fra metastatiske læsioner (fortrinsvis) eller fra den primære tumor.
10. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier. (Bilag 5).

11. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfusion eller brug af EPO er tilladt).
    3. Blodplader > 100.000/mm3.
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normalværdi
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN i tilfælde af levermetastase).
    6. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN. Alkalisk fosfatase kan kun være mere end 2,5 x ULN i tilfælde af knoglemetastaser, og AST og ALT mindre end 1,5 x ULN.
    7. Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (højere bilirubinniveauer er tilladt, hvis patienten har Gilberts syndrom).
12. Baseline LVEF ≥50 % målt ved hjælp af ekkokardiogram eller ligevægts isotopisk ventrikulografi (MUGA).
13. Fravær af psykologiske, familiemæssige, sociologiske eller geografiske forhold, der potentielt kunne hindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen. Disse situationer skal drøftes med patienten, før hun inddrages i undersøgelsen. ..14. Postmenopausal status defineret som tidligere bilateral ooforektomi, alder >60 eller <60, og amenoré i mindst 12 måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovarieundertrykkelse) og FSH og østradiol i postmenopausalt område ifølge det lokale laboratorium.

For kohorter C:

1. Skriftligt underskrevet informeret samtykke for alle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med de lokale administrative krav, før de protokolspecifikke procedurer påbegyndes.
2. Mandlige eller kvindelige patienter. Præmenopausale eller postmenopausale kvinder.
3. Alder 18 år eller ældre.
4. ECOG-ydelsesstatus 0 til 2.
5. Invasiv HER2 positiv brystkræft, ifølge det centrale laboratorium, defineret i henhold til ASCO/CAP-kriterier.
6. Hormonreceptor positiv (HR+), bestemt lokalt i henhold til ASCO/CAP retningslinjer; ELLER eller PgR anses for positive i tilfælde af ≥1 % af cellekernerne positive.
7. Centralt bekræftet Luminal intrinsic subtype i henhold til PAM50-analyse (dvs. Luminal A eller Luminal B).

8. Histologisk bekræftet adenocarcinom i brystet, metastatisk eller lokalt fremskredent.

   1. Patienter med lokalt fremskreden sygdom skal have recidiverende eller progressiv sygdom, der er uegnet til resektion med kurativ hensigt. Patienter med standardkurative muligheder vil ikke være berettigede.
   2. Hos patienter med bilateral brystkræft skal HER2+-positivitet påvises på begge steder eller i en metastatisk biopsi.
9. Alle patienter skal have modtaget mindst 1 tidligere linje af systemisk behandling for metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, hvoraf mindst én skal have inkluderet trastuzumab og/eller anti-HER2 antistof-lægemiddelkonjugat). Tidligere brug af anden anti-HER2-behandling, alene eller i kombination med kemoterapi, er tilladt, herunder, men ikke begrænset til, lapatinib, neratinib, pertuzumab eller T-DM1. Tidligere brug af kemoterapi eller hormonmidler er tilladt. Også patienter, der kommer igen under eller inden for 12 måneder efter afsluttet adjuverende behandling med trastuzumab og/eller antiHER2-ADC'er (inklusive, men ikke begrænset til T-DM1), kan indskrives i det øjeblik, hvor metastatisk sygdom diagnosticeres.
10. Tumorvæv tilgængeligt til biomarkøranalyse, opnået fra metastatiske læsioner (helst) eller fra den primære tumor.
11. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

12. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfusion eller brug af EPO er tilladt).
    3. Blodplader > 100.000/mm3
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normalværdi
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN i tilfælde af levermetastaser)
    6. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN. Alkalisk fosfatase kan kun være mere end 2,5 x ULN i tilfælde af knoglemetastaser, og AST og ALT mindre end 1,5 x ULN.
    7. Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (højere bilirubinniveauer er tilladt, hvis patienten har Gilberts syndrom).
13. Baseline LVEF ≥50 % målt ved hjælp af ekkokardiogram eller ligevægts isotopisk ventrikulografi (MUGA).
14. Fravær af psykologiske, familiemæssige, sociologiske eller geografiske forhold, der potentielt kunne hindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen. Disse situationer skal drøftes med patienten, før hun inddrages i undersøgelsen.
15. Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, skal have et negativt resultat af serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

16. Deltagere med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

    • Sygdom uden for CNS er til stede.
    • Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse.
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
    • Stabile doser eller intet behov for kortikosteroider og antikonvulsiva til symptomatisk kontrol
    • Minimum 3 uger mellem afslutning af CNS-strålebehandling og cyklus 1 Dag 1 af undersøgelsesbehandlingen; og genopretning fra enhver signifikant (grad ≥ 3) akut toksicitet

Eksklusionskriterier

For årgange A, B (Rekruttering lukket)

1. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel mod kræft inden for 14 dage efter starten af ​​studiebehandlingen.
2. Patienten har modtaget mere end 4 tidligere behandlingslinjer (anti-HER2 lægemiddel +/- kemoterapi) for metastatisk brystkræft eller lokalt fremskreden sygdom. Der tages ikke hensyn til udelukkende hormonbehandlinger.
3. Tidligere behandling med en cyclin-afhængig kinasehæmmer.
4. Anamnese med andre maligne tumorer inden for de seneste 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, non-melanom carcinom i huden, livmoderkræft i stadium I eller andre ondartede tumorer med et forventet helbredende resultat.
5. Strålebehandling af metastaser uden for hjernen udført i de 21 dage forud for optagelse i undersøgelsen og/eller patienter, der har modtaget stråling til > 30 % af knoglemarven.
6. Symptomatisk hypercalcæmi, der kræver behandling med bisfosfonater i de 21 dage før inklusion i undersøgelsen. Bifosfonater vil være tilladt til forebyggelse af knoglehændelser.

7. Anamnese med eksponering for kumulative antracyklindoser større end følgende:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Hvis der er brugt en anden anthracyclin eller mere end én anthracyclin, må den kumulative dosis ikke overstige, hvad der svarer til 400 mg/m2 adriamycin.

8. Kardiopulmonal dysfunktion, defineret som:

   1. Ukontrolleret hypertension (systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) trods optimal medicinsk behandling.
   2. Angina pectoris eller arytmi dårligt kontrolleret med optimal medicinsk behandling.
   3. Anamnese med kongestiv hjertesvigt NCI CTCAE version 4.0 grad ≥ 3 NYHA klasse ≥ 2.
   4. Anamnese med LVEF-fald til < 40 % eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens under tidligere behandling med trastuzumab.
   5. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
   6. Hvilende dyspnø på grund af komplikationer til den ondartede sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling.
9. Enhver anden alvorlig, ukontrolleret sygdom (lunge-, hjerte-, metabolisk eller hæmatologisk lidelse, sårhelingsforstyrrelser, sår, knoglebrud, infektionsprocesser).
10. Større operation i de 28 dage forud for randomisering eller forudsigeligt under undersøgelsesbehandlingsperioden.
11. Infektion med HIV eller aktiv Hepatitis B og/eller Hepatitis C.
12. Anamnese med trastuzumab intolerance, inklusive grad 3-4 infusionsreaktion eller overfølsomhed.
13. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, inklusive inaktive ingredienser.
14. Manglende evne, efter investigators mening, til at overholde protokolkravene eller enhver comorbiditet, der kan hindre undersøgelsesopfølgning, responsevaluering eller processen med informeret samtykke.

Eksklusionskriterier Kohorte C

1. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel mod kræft inden for 14 dage efter starten af ​​studiebehandlingen.
2. Tidligere behandling med en cyclin-afhængig kinasehæmmer.
3. Anamnese med andre maligne tumorer inden for de seneste 3 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, non-melanom carcinom i huden, livmoderkræft i stadium I eller andre ondartede tumorer med et forventet helbredende resultat.
4. Strålebehandling af metastaser uden for hjernen udført i de 21 dage forud for optagelse i undersøgelsen og/eller patienter, der har modtaget stråling til > 30 % af knoglemarven.
5. Symptomatisk hypercalcæmi, der kræver behandling med bisfosfonater i de 21 dage før inklusion i undersøgelsen. Bisfosfonater eller RANKL-hæmmere vil være tilladt til forebyggelse af knoglehændelser.

6. Anamnese med eksponering for kumulative antracyklindoser større end følgende:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Hvis der er brugt en anden anthracyclin eller mere end én anthracyclin, må den kumulative dosis ikke overstige, hvad der svarer til 400 mg/m2 adriamycin.

7. Kardiopulmonal dysfunktion, defineret som:

   1. Ukontrolleret hypertension (systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) trods optimal medicinsk behandling.
   2. Angina pectoris eller arytmi dårligt kontrolleret med optimal medicinsk behandling.
   3. Anamnese med kongestiv hjertesvigt NCI CTCAE version 5.0 grad ≥ 3 NYHA klasse ≥ 2.
   4. Anamnese med LVEF-fald til < 40 % eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens under tidligere behandling med trastuzumab.
   5. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
   6. Hvilende dyspnø på grund af komplikationer af den ondartede sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling.
8. Enhver anden alvorlig, ukontrolleret sygdom (lunge-, hjerte-, metabolisk eller hæmatologisk lidelse, sårhelingsforstyrrelser, sår, knoglebrud, infektionsprocesser).
9. Større operation i de 28 dage forud for randomisering eller forudsigeligt under undersøgelsesbehandlingsperioden.
10. Infektion med HIV eller aktiv Hepatitis B og/eller Hepatitis C.
11. Anamnese med trastuzumab intolerance, inklusive grad 3-4 infusionsreaktion eller overfølsomhed.
12. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, inklusive inaktive ingredienser.
13. Manglende evne, efter investigators mening, til at overholde protokolkravene eller enhver comorbiditet, der kan hindre undersøgelsesopfølgning, responsevaluering eller processen med informeret samtykke.

I kohorte C kan patienter, der i første omgang er allokeret i kontrolarmen (lægens behandlingsvalg) og har en dokumenteret sygdomsprogression, randomiseres igen til at modtage den eksperimentelle eller kontrolbehandling (hvis de opfylder inklusionskriterierne efter progression).