Studie van Palbociclib en Trastuzumab met endocriene therapie bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (PATRICIA II)

Inclusiecriteria

Voor cohorten A en B (werving gesloten)

1. Schriftelijke ondertekende geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures in overeenstemming met de lokale administratieve vereisten voorafgaand aan het starten van de protocolspecifieke procedures.
2. Vrouwelijke patiënten
3. Leeftijd 18 jaar of ouder
4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.

5. Invasieve HER2-positieve borstkanker, volgens het lokale laboratorium, gedefinieerd volgens ASCO/CAP-criteria als:

   1. 3+ overexpressie op immunohistochemie (>10% van de invasieve tumorcellen met intensieve kleuring van het omtrekmembraan)
   2. Positieve in situ hybridisatie (FISH/CISH/SISH) in >10% van de invasieve tumorcellen, na ten minste 20 cellen in het gebied te hebben geteld en gebaseerd op:

   i. Single-probe HER2-gen kopie aantal ≥ 6 signalen/cel. ii. Dual-probe HER2/CEP17-ratio ≥ 2,0 met een gemiddeld aantal HER2-genkopieën ≥ 4,0 signalen/cel; HER2/CEP17-ratio ≥ 2,0 en < 4,0 signalen/cel; en HER2/CEP17-ratio < 2,0 en ≥ 6,0 signalen/cel.

6. Bekende hormoonreceptor, lokaal bepaald volgens ASCO/CAP-richtlijnen; OR of PgR als positief beschouwd in het geval van ≥1% van de celkernen positief.

7. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst, gemetastaseerd of lokaal gevorderd.

   1. Patiënten met lokaal gevorderde ziekte moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben die ongeschikt is voor resectie met curatieve intentie. Patiënten met standaard beschikbare curatieve opties komen niet in aanmerking.
   2. Bij patiënten met bilaterale borstkanker moet HER2+-positiviteit worden aangetoond op beide plaatsen of in een gemetastaseerde biopsie.
8. Alle patiënten moeten ten minste 2 (maximaal 4) eerdere systemische behandelingslijnen hebben gekregen voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, waarvan er ten minste één trastuzumab moet bevatten. Eerder gebruik van andere anti-HER2-behandelingen, alleen of in combinatie met chemotherapie, is toegestaan, waaronder lapatinib, neratinib, pertuzumab of T-DM1. Eerder gebruik van chemotherapie of hormoon is toegestaan.
9. Tumorweefsel beschikbaar voor biomarkeranalyse, verkregen uit metastatische laesies (bij voorkeur) of uit de primaire tumor.
10. Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte volgens RECIST v1.1-criteria. (Bijlage 5).

11. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobine (Hb) ≥9 g/dl (transfusie of gebruik van EPO is toegestaan).
    3. Bloedplaatjes > 100.000/mm3.
    4. Creatinine ≤ 1,5 x normale waarde
    5. ASAT of ALAT ≤ 2,5 x ULN (of ≤5 x ULN in geval van levermetastase).
    6. Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN. Alleen in het geval van botmetastasen kan alkalische fosfatase meer dan 2,5 x ULN zijn, en AST en ALT minder dan 1,5 x ULN.
    7. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl (hogere bilirubinespiegels zijn toegestaan ​​als de patiënt het syndroom van Gilbert heeft).
12. Baseline LVEF ≥50% gemeten met behulp van echocardiogram of evenwicht isotoop ventriculografie (MUGA).
13. Afwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zouden kunnen belemmeren. Deze situaties moeten met de patiënt worden besproken voordat zij in het onderzoek wordt opgenomen. ..14. Postmenopauzale status gedefinieerd als eerdere bilaterale ovariëctomie, leeftijd >60 of <60, en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken) en FSH en oestradiol in postmenopauzaal bereik, volgens lokaal laboratorium.

Voor cohorten C:

1. Schriftelijke ondertekende geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures in overeenstemming met de lokale administratieve vereisten voorafgaand aan het starten van de protocolspecifieke procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten. Premenopauzale of postmenopauzale vrouwen.
3. Leeftijd 18 jaar of ouder.
4. ECOG-prestatiestatus 0 tot 2.
5. Invasieve HER2-positieve borstkanker, volgens het centraal laboratorium, gedefinieerd volgens ASCO/CAP-criteria.
6. Hormoonreceptorpositief (HR+), lokaal bepaald volgens ASCO/CAP-richtlijnen; OR of PgR als positief beschouwd in het geval van ≥1% van de celkernen positief.
7. Centraal bevestigd luminaal intrinsiek subtype volgens PAM50-analyse (d.w.z. Luminaal A of Luminaal B).

8. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst, gemetastaseerd of lokaal gevorderd.

   1. Patiënten met lokaal gevorderde ziekte moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben die ongeschikt is voor resectie met curatieve intentie. Patiënten met standaard beschikbare curatieve opties komen niet in aanmerking.
   2. Bij patiënten met bilaterale borstkanker moet HER2+-positiviteit worden aangetoond op beide plaatsen of in een gemetastaseerde biopsie.
9. Alle patiënten moeten ten minste 1 eerdere lijn van systemische behandeling voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte hebben ondergaan, waarvan ten minste één trastuzumab en/of anti-HER2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat). Eerder gebruik van andere anti-HER2-behandelingen, alleen of in combinatie met chemotherapie, is toegestaan, inclusief maar niet beperkt tot lapatinib, neratinib, pertuzumab of T-DM1. Eerder gebruik van chemotherapie of hormoon is toegestaan. Ook patiënten die recidiveren tijdens of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante behandeling met trastuzumab en/of antiHER2-ADC's (inclusief maar niet beperkt tot T-DM1) kunnen worden ingeschreven op het moment van de diagnose van gemetastaseerde ziekte.
10. Tumorweefsel beschikbaar voor biomarkeranalyse, verkregen uit metastatische laesies (bij voorkeur) of uit de primaire tumor.
11. Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte volgens RECIST 1.1-criteria.

12. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobine (Hb) ≥9 g/dl (transfusie of gebruik van EPO is toegestaan).
    3. Bloedplaatjes > 100.000/mm3
    4. Creatinine ≤ 1,5 x normale waarde
    5. ASAT of ALAT ≤ 2,5 x ULN (of ≤5 x ULN in geval van levermetastase)
    6. Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN. Alleen in het geval van botmetastasen kan alkalische fosfatase meer dan 2,5 x ULN zijn, en AST en ALT minder dan 1,5 x ULN.
    7. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl (hogere bilirubinespiegels zijn toegestaan ​​als de patiënt het syndroom van Gilbert heeft).
13. Baseline LVEF ≥50% gemeten met behulp van echocardiogram of evenwicht isotoop ventriculografie (MUGA).
14. Afwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zouden kunnen belemmeren. Deze situaties moeten met de patiënt worden besproken voordat zij in het onderzoek wordt opgenomen.
15. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd een negatief resultaat moet hebben van een serumzwangerschapstest die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is uitgevoerd.

16. Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • Ziekte buiten het CZS is aanwezig.
    • Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie.
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.
    • Stabiele doses of geen behoefte aan corticosteroïden en anticonvulsiva voor symptomatische controle
    • Minimaal 3 weken tussen voltooiing van CZS-radiotherapie en Cyclus 1 Dag 1 van studiebehandeling; en herstel van enige significante (graad ≥ 3) acute toxiciteit

Uitsluitingscriteria

Voor cohorten A, B (werving gesloten)

1. Behandeling met een antikankergeneesmiddel in onderzoek binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
2. Patiënt heeft meer dan 4 eerdere behandelingslijnen ondergaan (anti-HER2-geneesmiddel +/- chemotherapie) voor gemetastaseerde borstkanker of lokaal gevorderde ziekte. Uitsluitend hormonale behandelingen worden niet in aanmerking genomen.
3. Eerdere behandeling met een cycline-afhankelijke kinaseremmer.
4. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals, niet-melanoom carcinoom van de huid, baarmoederkanker in stadium I of andere kwaadaardige tumoren met een verwachte curatieve uitkomst.
5. Bestralingstherapie voor metastasen buiten de hersenen uitgevoerd in de 21 dagen voorafgaand aan opname in de studie en/of patiënten die bestraling hebben gekregen tot > 30% van het beenmerg.
6. Symptomatische hypercalciëmie die behandeling met bisfosfonaten vereist in de 21 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek. Bifosfonaten zijn toegestaan ​​ter voorkoming van botgebeurtenissen.

7. Geschiedenis van blootstelling aan cumulatieve doses anthracycline hoger dan hieronder:

   1. Adriamycine > 400 mg/m2
   2. Epirubicine > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicine > 90 mg/m2
   5. Als een andere anthracycline of meer dan één anthracycline is gebruikt, mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan het equivalent van 400 mg/m2 adriamycine.

8. Cardiopulmonale disfunctie, gedefinieerd als:

   1. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg) ondanks optimale medische behandeling.
   2. Angina pectoris of aritmie slecht onder controle met optimale medische behandeling.
   3. Voorgeschiedenis van congestief hartfalen NCI CTCAE versie 4.0 graad ≥ 3 NYHA-klasse ≥ 2.
   4. Voorgeschiedenis van LVEF-daling tot < 40% of symptomatisch congestief hartfalen tijdens eerdere behandeling met trastuzumab.
   5. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie.
   6. Rustdyspneu als gevolg van complicaties van de kwaadaardige ziekte, waarvoor continue zuurstoftherapie vereist is.
9. Elke andere ernstige, ongecontroleerde ziekte (long-, hart-, stofwisselings- of hematologische aandoening, wondgenezingsstoornissen, zweren, botbreuken, infectieuze processen).
10. Grote operatie in de 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of te voorzien tijdens de behandelperiode van het onderzoek.
11. Infectie met HIV of actieve hepatitis B en/of hepatitis C.
12. Geschiedenis van trastuzumab-intolerantie, inclusief graad 3-4 infusiereactie of overgevoeligheid.
13. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, inclusief inactieve ingrediënten.
14. Onvermogen, naar de mening van de onderzoeker, om te voldoen aan de protocolvereisten of enige comorbiditeit die de follow-up van het onderzoek, de responsevaluatie of het proces van geïnformeerde toestemming zou kunnen belemmeren.

Uitsluitingscriteria Cohort C

1. Behandeling met een antikankergeneesmiddel in onderzoek binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
2. Eerdere behandeling met een cycline-afhankelijke kinaseremmer.
3. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals, niet-melanoom carcinoom van de huid, baarmoederkanker in stadium I of andere kwaadaardige tumoren met een verwachte curatieve uitkomst.
4. Bestralingstherapie voor metastasen buiten de hersenen uitgevoerd in de 21 dagen voorafgaand aan opname in de studie en/of patiënten die bestraling hebben gekregen tot > 30% van het beenmerg.
5. Symptomatische hypercalciëmie die behandeling met bisfosfonaten vereist in de 21 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek. Bisfosfonaten of RANKL-remmers zijn toegestaan ​​voor de preventie van botgebeurtenissen.

6. Geschiedenis van blootstelling aan cumulatieve doses anthracycline hoger dan hieronder:

   1. Adriamycine > 400 mg/m2
   2. Epirubicine > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicine > 90 mg/m2
   5. Als een andere anthracycline of meer dan één anthracycline is gebruikt, mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan het equivalent van 400 mg/m2 adriamycine.

7. Cardiopulmonale disfunctie, gedefinieerd als:

   1. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg) ondanks optimale medische behandeling.
   2. Angina pectoris of aritmie slecht onder controle met optimale medische behandeling.
   3. Voorgeschiedenis van congestief hartfalen NCI CTCAE versie 5.0 graad ≥ 3 NYHA-klasse ≥ 2.
   4. Voorgeschiedenis van LVEF-daling tot < 40% of symptomatisch congestief hartfalen tijdens eerdere behandeling met trastuzumab.
   5. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie.
   6. Rustende dyspnoe als gevolg van complicaties van de kwaadaardige ziekte, waarvoor continue zuurstoftherapie vereist is.
8. Elke andere ernstige, ongecontroleerde ziekte (long-, hart-, stofwisselings- of hematologische aandoening, wondgenezingsstoornissen, zweren, botbreuken, infectieuze processen).
9. Grote operatie in de 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of te voorzien tijdens de behandelperiode van het onderzoek.
10. Infectie met HIV of actieve hepatitis B en/of hepatitis C.
11. Geschiedenis van trastuzumab-intolerantie, inclusief graad 3-4 infusiereactie of overgevoeligheid.
12. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, inclusief inactieve ingrediënten.
13. Onvermogen, naar de mening van de onderzoeker, om te voldoen aan de protocolvereisten of enige comorbiditeit die de follow-up van het onderzoek, de responsevaluatie of het proces van geïnformeerde toestemming zou kunnen belemmeren.

In cohort C kunnen patiënten die aanvankelijk zijn toegewezen aan de controle-arm (behandelingskeuze van de arts) en een gedocumenteerde ziekteprogressie hebben, opnieuw worden gerandomiseerd om de experimentele of controlebehandeling te krijgen (als ze na progressie voldoen aan de inclusiecriteria).