HER2 陽性転移性乳癌における内分泌療法によるパルボシクリブとトラスツズマブの研究 (PATRICIA II)

包含基準

コホートA・B対象（募集終了）

1. プロトコル固有の手順を開始する前に、現地の行政要件に従って、すべての研究手順について書面による署名付きのインフォームドコンセント。
2. 女性患者
3. 年齢 18歳以上
4. -ECOGパフォーマンスステータス0または1。

5. 浸潤性 HER2 陽性乳がんは、現地の研究所によると、ASCO/CAP 基準に従って次のように定義されています。

   1. 免疫組織化学での 3+ 過剰発現 (集中的な円周膜染色を伴う浸潤性腫瘍細胞の >10%)
   2. 侵襲性腫瘍細胞の 10% を超える陽性の in situ ハイブリダイゼーション (FISH/CISH/SISH)。その領域で少なくとも 20 個の細胞を数え、以下に基づいています。

   私。シングルプローブHER2遺伝子コピー数≧6シグナル/細胞。 ii. -デュアルプローブHER2 / CEP17比≥2.0で、平均HER2遺伝子コピー数≥4.0シグナル/細胞; HER2/CEP17比≥2.0かつ<4.0シグナル/細胞;および HER2/CEP17 比 < 2.0 および ≥ 6.0 シグナル/細胞。

6. ASCO / CAPガイドラインに従ってローカルに決定された既知のホルモン受容体; OR または PgR は、細胞核陽性の 1% 以上の場合に陽性と見なされます。

7. -組織学的に確認された乳房の腺癌、転移性または局所進行性。

   1. 局所進行疾患の患者は、治癒目的の切除に適さない再発性または進行性疾患を持っている必要があります。 標準的な治癒オプションが利用可能な患者は適格ではありません。
   2. 両側乳癌患者では、両方の部位または転移性生検で HER2+ 陽性を示す必要があります。
8. すべての患者は、転移性または局所進行性疾患に対して少なくとも 2 つ（最大 4 つ）の以前の全身治療を受けている必要があり、そのうちの少なくとも 1 つにトラスツズマブが含まれていなければなりません。 -ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブまたはT-DM1を含む、他の抗HER2治療の以前の使用は、単独または化学療法と組み合わせて許可されています。 化学療法またはホルモン剤の以前の使用は許可されています。
9. 転移性病変（できれば）または原発腫瘍から得られた、バイオマーカー分析に利用できる腫瘍組織。
10. -RECIST v1.1基準による測定可能または測定不可能（ただし評価可能）な疾患。 (付録 5)。

11. 次のように定義される適切な臓器機能:

    1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
    2. ヘモグロビン (Hb) ≥9 g/dl (輸血または EPO の使用は許可されています)。
    3. 血小板 > 100,000/mm3。
    4. クレアチニン≤1.5×正常値
    5. -ASTまたはALT≤2.5 x ULN（または肝転移の場合は≤5 x ULN）。
    6. -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN。 アルカリホスファターゼは、骨転移の場合にのみ 2.5 x ULN を超え、AST および ALT は 1.5 x ULN 未満である可能性があります。
    7. -総ビリルビン≤1.5 mg / dl（患者がギルバート症候群の場合、より高いビリルビンレベルが許可されます）.
12. -心エコー図または平衡同位体脳室造影法（MUGA）を使用して測定されたベースラインLVEFが50％以上。
13. 心理的、家族的、社会的または地理的条件が存在しないため、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性があります。 これらの状況は、研究に参加する前に患者と話し合う必要があります。 ..14。 閉経後の状態は、以前の両側卵巣摘出術、60歳以上または60歳未満、および少なくとも12か月間の無月経（化学療法、タモキシフェン、トレミフェンまたは卵巣抑制がない場合）および閉経後の範囲のFSHおよびエストラジオールとして定義されます。

コホート C の場合:

1. プロトコル固有の手順を開始する前に、現地の行政要件に従って、すべての研究手順について書面による署名付きのインフォームドコンセント。
2. 男性または女性の患者。 閉経前または閉経後の女性。
3. 年齢は18歳以上。
4. ECOGパフォーマンスステータス0～2。
5. ASCO/CAP 基準に従って定義された、中央研究所による浸潤性 HER2 陽性乳がん。
6. ASCO / CAPガイドラインに従って局所的に決定されたホルモン受容体陽性（HR +）。 OR または PgR は、細胞核陽性の 1% 以上の場合に陽性と見なされます。
7. PAM50分析に従って中心的に確認されたLuminal固有のサブタイプ（つまり ルミナルAまたはルミナルB）。

8. -組織学的に確認された乳房の腺癌、転移性または局所進行性。

   1. 局所進行疾患の患者は、治癒目的の切除に適さない再発性または進行性疾患を持っている必要があります。 標準的な治癒オプションが利用可能な患者は適格ではありません。
   2. 両側乳癌患者では、両方の部位または転移性生検で HER2+ 陽性を示す必要があります。
9. すべての患者は、転移性または局所進行性疾患に対して少なくとも 1 つの以前の全身治療を受けている必要があり、そのうちの少なくとも 1 つにはトラスツズマブおよび/または抗 HER2 抗体-薬物複合体が含まれていなければなりません)。 -ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブまたはT-DM1を含むがこれらに限定されない、単独または化学療法と組み合わせた他の抗HER2治療の以前の使用は許可されています。 化学療法またはホルモン剤の以前の使用は許可されています。 また、トラスツズマブおよび/または抗HER2-ADC（T-DM1を含むがこれに限定されない）によるアジュバント治療中または完了後12か月以内に再発した患者は、転移性疾患の診断時に登録することができます。
10. 転移性病変（できれば）または原発腫瘍から得られた、バイオマーカー分析に使用できる腫瘍組織。
11. -RECIST 1.1基準による測定可能または測定不可能（ただし評価可能）な疾患。

12. 次のように定義される適切な臓器機能:

    1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
    2. ヘモグロビン (Hb) ≥9 g/dl (輸血または EPO の使用は許可されています)。
    3. 血小板 > 100,000/mm3
    4. クレアチニン≤1.5×正常値
    5. -ASTまたはALT≤2.5 x ULN（または肝転移の場合は≤5 x ULN）
    6. -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN。 アルカリホスファターゼは、骨転移の場合にのみ 2.5 x ULN を超え、AST および ALT は 1.5 x ULN 未満である可能性があります。
    7. -総ビリルビン≤1.5 mg / dl（患者がギルバート症候群の場合、より高いビリルビンレベルが許可されます）.
13. -心エコー図または平衡同位体脳室造影法（MUGA）を使用して測定されたベースラインLVEFが50％以上。
14. 心理的、家族的、社会的または地理的条件が存在しないため、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性があります。 これらの状況は、研究に参加する前に患者と話し合う必要があります。
15. -出産の可能性のある女性の場合、研究治療の最初の投与前の7日以内に実施された血清妊娠検査の結果が陰性でなければなりません。

16. 治療されたCNS転移の病歴を持つ参加者は、次の基準をすべて満たしている場合に適格です。

    • 中枢神経系外の疾患が存在します。
    • 中枢神経系に向けた治療の完了とスクリーニングX線検査の間の中間的な進行の証拠はありません。
    • 頭蓋内出血や脊髄出血の既往はありません。
    • 症状をコントロールするためのコルチコステロイドおよび抗けいれん薬の用量が安定している、または必要がない
    • CNS 放射線療法の完了からサイクル 1 試験治療の 1 日目までに最低 3 週間。重大な（グレード3以上の）急性毒性からの回復

除外基準

コホートA、Bの場合（募集終了）

1. -研究治療の開始から14日以内の治験中の抗がん剤による治療。
2. -患者は、転移性乳がんまたは局所進行性疾患に対して4つ以上の以前の治療ライン（抗HER2薬+/-化学療法）を受けています。 排他的なホルモン治療は考慮されません。
3. -サイクリン依存性キナーゼ阻害剤による以前の治療。
4. -過去5年間の他の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、皮膚の非黒色腫がん、ステージIの子宮がん、または治癒が期待される他の悪性腫瘍を除く。
5. -研究に含める前の21日間に実施された脳外転移に対する放射線療法および/または骨髄の30％を超える放射線を受けた患者。
6. -研究に含める前の21日間にビスフォスフォネートによる治療を必要とする症候性高カルシウム血症。 ビフォスフォネートは、骨イベントの予防のために許可されます。

7. -以下を超える累積アントラサイクリン用量への曝露歴：

   1. アドリアマイシン > 400mg/m2
   2. エピルビシン > 720mg/m2
   3. ミトキサントロン > 120 mg/m2
   4. イダルビシン > 90mg/m2
   5. 別のアントラサイクリンまたは複数のアントラサイクリンを使用した場合、累積投与量はアドリアマイシンの 400 mg/m2 相当を超えてはなりません。

8. 以下のように定義される心肺機能障害：

   1. 最適な治療にもかかわらず、コントロールされていない高血圧（収縮期> 150 mmHgおよび/または拡張期> 100 mmHg）。
   2. 狭心症または不整脈が最適な治療で十分に制御されていない。
   3. -うっ血性心不全の病歴 NCI CTCAE バージョン 4.0 グレード 3 以上 NYHA クラス 2 以上。
   4. -トラスツズマブによる以前の治療中にLVEFが40％未満に減少したか、症候性うっ血性心不全の病歴。
   5. -無作為化前の6か月以内の心筋梗塞。
   6. 悪性疾患の合併症による安静時の呼吸困難で、継続的な酸素療法が必要。
9. 他の重度の制御されていない疾患（肺、心臓、代謝、または血液障害、創傷治癒障害、潰瘍、骨折、感染プロセス）。
10. -無作為化の28日前の大手術、または研究治療期間中の予測可能。
11. HIVまたは活動性B型肝炎および/またはC型肝炎による感染。
12. -グレード3〜4の注入反応または過敏症を含むトラスツズマブ不耐症の病歴。
13. -不活性成分を含む、いずれかの治験薬に対する既知の過敏症。
14. -治験責任医師の意見では、プロトコル要件を順守できない、または研究のフォローアップ、応答評価、またはインフォームドコンセントプロセスを妨げる可能性のある併存症。

除外基準 コホート C

1. -研究治療の開始から14日以内の治験中の抗がん剤による治療。
2. -サイクリン依存性キナーゼ阻害剤による以前の治療。
3. -過去3年間の他の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、皮膚の非黒色腫がん、ステージIの子宮がん、または治癒が期待される他の悪性腫瘍を除く。
4. -研究に含める前の21日間に実施された脳外転移に対する放射線療法および/または骨髄の30％を超える放射線を受けた患者。
5. -研究に含める前の21日間にビスフォスフォネートによる治療を必要とする症候性高カルシウム血症。 ビスフォスフォネートまたは RANKL 阻害剤は、骨イベントの予防のために許可されます。

6. -以下を超える累積アントラサイクリン用量への曝露歴：

   1. アドリアマイシン > 400mg/m2
   2. エピルビシン > 720mg/m2
   3. ミトキサントロン > 120 mg/m2
   4. イダルビシン > 90mg/m2
   5. 別のアントラサイクリンまたは複数のアントラサイクリンを使用した場合、累積投与量はアドリアマイシンの 400 mg/m2 相当を超えてはなりません。

7. 以下のように定義される心肺機能障害：

   1. 最適な治療にもかかわらず、コントロールされていない高血圧（収縮期> 150 mmHgおよび/または拡張期> 100 mmHg）。
   2. 狭心症または不整脈が最適な治療で十分に制御されていない。
   3. -うっ血性心不全の病歴 NCI CTCAE バージョン 5.0 グレード 3 以上 NYHA クラス 2 以上。
   4. -トラスツズマブによる以前の治療中にLVEFが40％未満に減少したか、症候性うっ血性心不全の病歴。
   5. -無作為化前の6か月以内の心筋梗塞。
   6. 悪性疾患の合併症による安静時の呼吸困難で、継続的な酸素療法が必要。
8. 他の重度の制御されていない疾患（肺、心臓、代謝、または血液障害、創傷治癒障害、潰瘍、骨折、感染過程）。
9. -無作為化前の28日間の大手術、または研究治療期間中の予見可能。
10. HIVまたは活動性B型肝炎および/またはC型肝炎による感染。
11. -グレード3〜4の注入反応または過敏症を含むトラスツズマブ不耐症の病歴。
12. -不活性成分を含む、いずれかの治験薬に対する既知の過敏症。
13. -治験責任医師の意見では、プロトコル要件を順守できない、または研究のフォローアップ、応答評価、またはインフォームドコンセントプロセスを妨げる可能性のある併存症。

コホート C では、最初に対照群 (医師の治療選択) に割り当てられ、疾患の進行が記録されている患者を再無作為化して、実験的治療または対照治療を受けることができます (進行後に選択基準を満たしている場合)。