PEGPH20, Gemicitabine et Nab-Paclitaxel pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique

Pour l'objectif spécifique 1, nous surveillerons la complication postopératoire de la fistule pancréatique cliniquement pertinente dans la semaine suivant la chirurgie conformément aux directives cliniques standard, comme indiqué ci-dessus. Les présentations cliniques courantes de la fistule pancréatique comprennent des douleurs abdominales, une leucocytose et de la fièvre (température> 100,4 degrés). Le bilan diagnostique de la fistule pancréatique se fera par scanner de l'abdomen avec contraste, qui a une sensibilité de 63 % et une spécificité de 83 % pour la détection de la fistule pancréatique. Les fistules pancréatiques seront classées en grades A, B ou C comme indiqué précédemment. Notre étude n'examinera que les fistules pancréatiques cliniquement pertinentes, c'est-à-dire les grades B ou C. Selon le grade de la fistule pancréatique, les patients seront traités comme indiqué avec des options de traitement conservatrices comprenant un repos intestinal, des antibiotiques, des analogues de la somatostatine et un drainage percutané ou une réintervention chirurgicale. exploration. Nous suivrons également d'autres complications postopératoires pertinentes telles que le retard de cicatrisation, le développement de la déhiscence de la plaie ou l'infection de la plaie.

Les analyses de tissus comprendront l'examen des colorations immunohistochimiques (IHC) pour l'actine, la coloration à l'acide hyaluronique avec une sonde protéique de liaison, la prolifération mesurée par ki-67 % et Phospho-histone H3 (Ph-H3) ; apoptose cellulaire évaluée par coloration IHC pour la caspase 3 clivée (CC3) et Tunel. Si un échantillon de tissu limité est obtenu via les biopsies au trocart, la priorité de l'analyse des tissus sera la suivante : (1) fixé dans du formol pour H&E et IHC (Ph-H3 ; CC3/Tunel ; liaison à l'acide hyaluronique (HA) ); (2) fixé à la température de coupe optimale (OTC) de sorte que l'IHC avec des anticorps difficiles puisse être effectuée (pour potentiellement obtenir de l'ARNm ou de l'ADN). Les études IHC seront effectuées au UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Les analyses tissulaires de la biopsie et des échantillons chirurgicaux seront effectuées par le pathologiste de l'étude.

Les analyses par tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique (IRM) seront effectuées à l'imagerie abdominale de l'UCSF. Pour diminuer l'impact que les stents métalliques peuvent avoir sur les résultats de l'IRM fonctionnelle, nous n'inclurons que les patients porteurs de stents en plastique dans notre étude. De plus, pour réduire la variabilité des résultats, le DCE-MRI et le DWI-MRI seront obtenus sur le même appareil MR à un moment de la journée similaire à celui de l'examen de base. Les images DCE-MRI seront analysées en calculant Ktrans et les images DWI-MRI seront analysées en calculant le coefficient de diffusion apparent (ADC) comme décrit ailleurs. Nous scannerons les patients dans une bobine de torse sur un scanner IRM clinique 3T. L'imagerie comprendra la diffusion MR avec des valeurs b de 0, 125 et 500 pour les estimations de la perfusion et de la tumeur, et l'imagerie RM dynamique à contraste amélioré (DCE-MRI) pour la mesure du Ktrans, du volume sanguin et du débit sanguin. La région de la tumeur sera déterminée par IRM en référence aux tomodensitogrammes de base. Le T1 natif du pancréas et du foie sera calculé à partir d'une série de quatre séquences 3D d'écho de gradient gâté (SPGR) avec différents angles de retournement. L'IRM-DCE conventionnelle sera acquise sous la forme d'une séquence d'écho de gradient rapide 3D, couvrant les zones ciblées du pancréas ou du foie, à une résolution temporelle de 5 secondes sur 6 minutes après l'administration de 0,1 mmol/kg de gadobénate diméglumine. Les images DCE-MRI seront post-traitées à l'aide du logiciel MIStar (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australie), qui permet la correction du mouvement pour tenir compte de tout changement de données. Les ensembles de données avec des artefacts seront éliminés avant un post-traitement ultérieur. Après l'administration du produit de contraste, le nouveau T1 est calculé et on suppose qu'il change avec la concentration de Gd de telle sorte que [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 où R1 est supposé être de 4,5 sec-1 mmol/L-1 à 3T.

Période de rodage avec PEGPH20

- Jours 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Dexaméthasone 8 mg PO 1 à 2 heures avant PEGPH20 et PO 8 à 12 heures après PEGPH20

*Commencer l'énoxaparine 1 mg/kg sous-cutanée par jour le jour 1 (à poursuivre tout au long de l'essai)

- Au jour 8 de la période de rodage avec PEGPH20, une biopsie au trocart dirigée par EUS, CA 19-9, une IRM fonctionnelle et une TDM thoracique, abdominale (protocole pancréatique) et pelvienne seront obtenues.

Cycle 1 et suivants

-Jour 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabine 1000mg/m2 + nab-Paclitaxel 125mg/m2 Dexaméthasone 8mg PO 1-2 heures pré-PEGPH20 et PO 8 à 12 heures post-PEGPH20

• La gemcitabine et le nab-paclitaxel seront administrés 2 à 4 heures après PEGPH20.
• Le traitement néoadjuvant sera de quatre cycles de 28 jours avec des tomodensitogrammes thoraciques, abdominaux et pelviens et des mesures de CA 19-9 toutes les 8 semaines. Les patients seront retirés de l'étude s'il existe des signes de progression de la maladie.
• Après quatre cycles de traitement néoadjuvant, les patients seront évalués pour une résection chirurgicale en fonction des résultats de la tomodensitométrie obtenus au cycle 4, jour 21.
• S'ils ont une maladie résécable, ils auront une IRM fonctionnelle après le scanner de restadification. Si les patients ont une résection réussie, ils recevront 2 cycles supplémentaires de gemcitabine et de nab-paclitaxel. S'il s'avère qu'ils ont une maladie non résécable dans la salle d'opération, une biopsie au trocart peropératoire sera obtenue.
• S'ils ont une maladie non résécable sur les scans de restadification après 4 cycles de traitement, ils seront retirés de l'étude.