PEGPH20, Gemicitabine og Nab-Paclitaxel for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

For spesifikt mål 1 vil vi overvåke den postoperative komplikasjonen av klinisk relevant bukspyttkjertelfistel innen én uke etter operasjonen i henhold til standard kliniske retningslinjer som nevnt ovenfor. Vanlige kliniske presentasjoner av bukspyttkjertelfistel inkluderer magesmerter, leukocytose og feber (temperatur >100,4 grader). Diagnostisk opparbeidelse av bukspyttkjertelfistel vil være med CT abdomen med kontrast, som har en sensitivitet på 63 % og spesifisitet på 83 % for påvisning av bukspyttkjertelfistel. Bukspyttkjertelfistlene vil bli kategorisert i grad A, B eller C som tidligere rapportert. Vår studie vil kun undersøke klinisk relevante bukspyttkjertelfistler, dvs. grad B eller C. Avhengig av graden av bukspyttkjertelfistel, vil pasienter bli behandlet som angitt med konservative behandlingsalternativer inkludert tarmhvile, antibiotika, somatostatinanaloger og perkutan drenering eller kirurgisk re- utforskning. Vi vil også spore andre relevante postoperative komplikasjoner som forsinket sårtilheling, utvikling av såravfall eller sårinfeksjon.

Vevsanalysene vil inkludere gjennomgang av de immunhistokjemiske (IHC)-fargene for aktin, hyaluronsyrefarging med bindende proteinprobe, proliferasjon målt ved ki-67 % og fosfo-histon H3 (Ph-H3); celleapoptose som evaluert ved IHC-farging for spaltet caspase 3 (CC3) og Tunel. Hvis begrenset vevsprøve innhentes via kjernebiopsiene, vil prioriteringen av vevsanalyse være som følger: (1) fiksert i formalin for H&E og IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; Hyaluronsyre (HA)-binding); (2) fiksert i Optimal Cutting Temperature (OTC) slik at IHC med vanskelige antistoffer kan gjøres (for potensielt å oppnå mRNA eller DNA). IHC-studiene vil bli utført ved UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Vevsanalysene av biopsien og kirurgiske prøver vil bli utført av studiepatolog.

CT og magnetisk resonans (MR) imaging analyser vil bli utført ved Abdominal Imaging ved UCSF. For å redusere innvirkningen metallstenter kan ha på de funksjonelle MR-resultatene, vil vi kun inkludere pasienter som har plaststenter i vår studie. I tillegg, for å redusere variasjonen i resultatene, vil DCE-MRI og DWI-MRI bli tatt på samme MR-maskin på samme tid på dagen som baseline-skanningen. DCE-MRI-bildene vil bli analysert ved å beregne Ktrans og DWI-MRI-bilder vil bli analysert ved å beregne tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC) som beskrevet andre steder. Vi skal skanne pasienter i en torso-spiral på en 3T klinisk MR-skanner. Bildediagnostikk vil inkludere MR-diffusjon med b-verdier på 0, 125 og 500 for estimater av perfusjon og tumor, og dynamisk kontrastforsterket MR-avbildning (DCE-MRI) for måling av Ktrans, blodvolum og blodstrøm. Svulstregionen vil bli bestemt ved MR-avbildning i referanse til baseline CT-skanninger. Den opprinnelige T1 i bukspyttkjertelen og leveren vil bli beregnet ut fra en serie på fire 3D, spoilt gradient recalled echo (SPGR)-sekvenser med forskjellige flip-vinkler. Den konvensjonelle DCE-MRI vil bli innhentet som en 3D, raskt ødelagt gradient ekkosekvens, som dekker de målrettede områdene av bukspyttkjertelen eller leveren, med en tidsmessig oppløsning på 5 sek over 6 minutter etter administrering av 0,1 mmol/kg gadobenat dimeglumin. DCE-MRI-bilder vil bli etterbehandlet med MIStar-programvare (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australia), som muliggjør bevegelseskorreksjon for å ta hensyn til eventuelle endringer i data. Datasett med artefakter vil bli eliminert før videre etterbehandling. Etter kontrastlevering beregnes den nye T1 og antas å endre seg med Gd-konsentrasjonen slik at [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 hvor R1 antas å være 4,5 sek-1 mmol/L-1 på 3T.

Innkjøringsperiode med PEGPH20

- Dag 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg deksametason 8mg PO 1-2 timer før PEGPH20 og PO 8 til 12 timer etter PEGPH20

*Start enoksaparin 1 mg/kg subkutant daglig på dag 1 (fortsettes gjennom hele studien)

- På dag 8 av innkjøringsperioden med PEGPH20 vil det bli tatt EUS-rettet kjernebiopsi, CA 19-9, funksjonell MR og CT bryst, abdomen (pankreasprotokoll) og bekken.

Syklus 1 og videre

-Dag 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabin 1000mg/m2 + nab-Paclitaxel 125mg/m2 Deksametason 8mg PO 1-2 timer før PEGPH20 og PO 8-12 timer etter PEGPH20

• Gemcitabin og nab-paklitaksel vil bli administrert 2-4 timer etter PEGPH20.
• Neoadjuvant terapi vil være fire 28-dagers sykluser med CT bryst-, mage- og bekkenskanning og CA 19-9 målinger hver 8. uke. Pasienter vil bli tatt ut av studien hvis det er tegn på sykdomsprogresjon.
• Etter fire sykluser med neoadjuvant terapi vil pasientene bli evaluert for kirurgisk reseksjon avhengig av CT-skanningsfunnene som ble oppnådd på syklus 4, dag 21.
• Hvis de har resektabel sykdom, vil de ha en funksjonell MR etter CT-skanningen. Hvis pasientene har vellykket reseksjon, vil de få 2 ekstra sykluser med gemcitabin og nab-paklitaksel. Hvis de viser seg å ha uoperabel sykdom på operasjonsstuen, vil det bli tatt en intraoperativ kjernebiopsi.
• Hvis de har uopererbar sykdom på gjenoppgraderingsskanningen etter 4 behandlingssykluser, vil de bli tatt ut av studien.