PEGPH20, gemicytabina i nab-paklitaksel w gruczolakoraku przewodowym trzustki

W celu szczegółowym 1 będziemy monitorować pooperacyjne powikłania istotnej klinicznie przetoki trzustkowej w ciągu jednego tygodnia od operacji zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi, jak podano powyżej. Typowe objawy kliniczne przetoki trzustkowej to ból brzucha, leukocytoza i gorączka (temperatura >100,4 stopnia). Diagnostyka przetoki trzustkowej polegać będzie na tomografii komputerowej jamy brzusznej z kontrastem, która ma czułość 63% i swoistość 83% w wykrywaniu przetoki trzustkowej. Przetoki trzustkowe zostaną podzielone na kategorie A, B lub C, jak podano wcześniej. W naszym badaniu będziemy badać tylko istotne klinicznie przetoki trzustkowe, tj. stopnia B lub C. W zależności od stopnia zaawansowania przetoki trzustkowej pacjenci będą leczeni zgodnie ze wskazaniami z zachowawczymi opcjami leczenia obejmującymi wypróżnienia, antybiotyki, analogi somatostatyny i drenaż przezskórny lub rekonwalescencję chirurgiczną. badanie. Będziemy również śledzić inne istotne powikłania pooperacyjne, takie jak opóźnione gojenie się rany, rozwój rozejścia się rany lub zakażenie rany.

Analizy tkanek będą obejmować przegląd barwienia immunohistochemicznego (IHC) pod kątem aktyny, barwienie kwasem hialuronowym sondą z białkiem wiążącym, proliferację mierzoną za pomocą ki-67% i fosfo-histonu H3 (Ph-H3); apoptoza komórek oceniana przez barwienie IHC dla rozszczepionej kaspazy 3 (CC3) i tunelu. Jeśli z biopsji gruboigłowej uzyskano ograniczoną próbkę tkanki, priorytetem analizy tkanki będzie: (1) utrwalenie w formalinie dla H&E i IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; wiązanie kwasu hialuronowego (HA)); (2) ustalona w optymalnej temperaturze cięcia (OTC) tak, że można przeprowadzić IHC z trudnymi przeciwciałami (w celu potencjalnego uzyskania mRNA lub DNA). Badania IHC zostaną przeprowadzone w UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Analizy tkanek z biopsji i próbek chirurgicznych zostaną wykonane przez patologa prowadzącego badanie.

Analizy obrazowania tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego (MR) zostaną przeprowadzone w pracowni obrazowania jamy brzusznej w UCSF. Aby zmniejszyć wpływ stentów metalowych na funkcjonalne wyniki MRI, w naszym badaniu uwzględnimy tylko pacjentów ze stentami plastikowymi. Ponadto, aby zmniejszyć zmienność wyników, DCE-MRI i DWI-MRI zostaną uzyskane na tym samym urządzeniu MR o podobnej porze dnia, co skan linii podstawowej. Obrazy DCE-MRI zostaną przeanalizowane przez obliczenie Ktrans, a obrazy DWI-MRI zostaną przeanalizowane przez obliczenie pozornego współczynnika dyfuzji (ADC), jak opisano w innym miejscu. Będziemy skanować pacjentów w cewce tułowia na klinicznym skanerze MR 3T. Obrazowanie będzie obejmować dyfuzję MR z wartościami b wynoszącymi 0, 125 i 500 w celu oszacowania perfuzji i guza oraz dynamiczne obrazowanie MR ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) w celu pomiaru Ktrans, objętości krwi i przepływu krwi. Region guza zostanie określony za pomocą obrazowania MR w odniesieniu do wyjściowych skanów CT. Natywna T1 trzustki i wątroby zostanie obliczona z serii czterech trójwymiarowych sekwencji zepsutego gradientu przywołanego echa (SPGR) z różnymi kątami odwrócenia. Konwencjonalny obraz DCE-MRI zostanie uzyskany jako trójwymiarowa sekwencja szybko zepsutego echa gradientowego, obejmująca docelowe obszary trzustki lub wątroby, z rozdzielczością czasową 5 sekund w ciągu 6 minut po podaniu 0,1 mmol/kg dimegluminy gadobenianu. Obrazy DCE-MRI zostaną poddane obróbce końcowej przy użyciu oprogramowania MIStar (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australia), które umożliwia korekcję ruchu w celu uwzględnienia wszelkich przesunięć w danych. Zbiory danych z artefaktami zostaną wyeliminowane przed dalszym przetwarzaniem końcowym. Po podaniu kontrastu oblicza się nowy T1 i zakłada się, że zmieni się on wraz ze stężeniem Gd w taki sposób, że [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1, gdzie przyjmuje się, że R1 wynosi 4,5 s-1 mmol/L-1 o 3T.

Okres docierania z PEGPH20

- Dni 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Deksametazon 8 mg PO 1-2 godziny przed PEGPH20 i PO 8 do 12 godzin po PEGPH20

*Rozpocznij podawanie enoksaparyny 1 mg/kg podskórnie codziennie w dniu 1 (kontynuacja przez cały okres badania)

- W 8. dniu okresu wstępnego z PEGPH20, zostanie wykonana biopsja gruboigłowa pod kontrolą EUS, CA 19-9, funkcjonalny rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej (protokół trzustki) i miednicy.

Cykl 1 i kolejne

-Dzień 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcytabina 1000 mg/m2 + nab-Paklitaksel 125 mg/m2 Deksametazon 8 mg PO 1-2 godziny przed PEGPH20 i PO 8-12 godzin po PEGPH20

• Gemcytabina i nab-paklitaksel zostaną podane 2-4 godziny po PEGPH20.
• Terapia neoadiuwantowa będzie obejmowała cztery 28-dniowe cykle z tomografią komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz pomiarami CA 19-9 co 8 tygodni. Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli pojawią się jakiekolwiek dowody na progresję choroby.
• Po czterech cyklach terapii neoadiuwantowej pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem resekcji chirurgicznej w zależności od wyników tomografii komputerowej uzyskanych w cyklu 4, w dniu 21.
• Jeśli mają resekcyjną chorobę, będą mieli funkcjonalny MRI po powtórnym tomografii komputerowej. W przypadku udanej resekcji pacjenci otrzymają 2 dodatkowe cykle gemcytabiny i nab-paklitakselu. Jeśli na sali operacyjnej okaże się, że mają nieresekcyjną chorobę, zostanie wykonana śródoperacyjna biopsja gruboigłowa.
• Jeśli po 4 cyklach terapii wykażą nieresekcyjną chorobę na skanach ponownej oceny, zostaną usunięci z badania.