PEGPH20, Gemicitabina y Nab-Paclitaxel para el adenocarcinoma ductal pancreático

Para el objetivo específico 1, estaremos monitoreando la complicación posoperatoria de la fístula pancreática clínicamente relevante dentro de una semana de la cirugía según las pautas clínicas estándar como se indicó anteriormente. Las presentaciones clínicas comunes de la fístula pancreática incluyen dolor abdominal, leucocitosis y fiebre (temperatura >100,4 grados). El estudio diagnóstico de la fístula pancreática se realizará con TC de abdomen con contraste, que tiene una sensibilidad del 63 % y una especificidad del 83 % para detectar la fístula pancreática. Las fístulas pancreáticas se clasificarán en grados A, B o C como se informó anteriormente. Nuestro estudio investigará solo las fístulas pancreáticas clínicamente relevantes, es decir, grados B o C. Según el grado de la fístula pancreática, los pacientes recibirán el tratamiento indicado con opciones de tratamiento conservador que incluyen reposo intestinal, antibióticos, análogos de la somatostatina y drenaje percutáneo o reintervención quirúrgica. exploración. También realizaremos un seguimiento de otras complicaciones posoperatorias relevantes, como el retraso en la cicatrización de heridas, el desarrollo de dehiscencia de heridas o la infección de heridas.

Los análisis de tejido incluirán la revisión de las tinciones inmunohistoquímicas (IHC) para actina, tinción de ácido hialurónico con sonda de proteína de unión, proliferación medida por ki-67% y fosfohistona H3 (Ph-H3); apoptosis celular evaluada por tinción IHC para caspasa 3 escindida (CC3) y Tunel. Si se obtiene una muestra de tejido limitada a través de las biopsias centrales, la prioridad del análisis de tejido será la siguiente: (1) fijado en formalina para H&E e IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; Unión de ácido hialurónico (HA)); (2) fijado en la temperatura de corte óptima (OTC) de modo que se pueda realizar IHC con anticuerpos difíciles (para obtener potencialmente ARNm o ADN). Los estudios de IHC se llevarán a cabo en el Centro de Inmunohistoquímica y Patología Molecular del Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF. Los análisis de tejido de la biopsia y las muestras quirúrgicas serán realizados por el patólogo del estudio.

Los análisis de imágenes por tomografía computarizada y resonancia magnética (RM) se realizarán en Imágenes Abdominales en UCSF. Para disminuir el impacto que los stents metálicos pueden tener en los resultados de la resonancia magnética funcional, incluiremos solo pacientes que tienen stents plásticos en nuestro estudio. Además, para reducir la variabilidad en los resultados, la DCE-MRI y la DWI-MRI se obtendrán en la misma máquina de RM a una hora del día similar a la exploración de referencia. Las imágenes DCE-MRI se analizarán calculando Ktrans y las imágenes DWI-MRI se analizarán calculando el coeficiente de difusión aparente (ADC) como se describe en otra parte. Escanearemos a los pacientes en una bobina de torso en un escáner de resonancia magnética clínica 3T. Las imágenes incluirán difusión de RM con valores b de 0, 125 y 500 para estimaciones de perfusión y tumor, e imágenes de RM mejoradas con contraste dinámico (DCE-MRI) para medir Ktrans, volumen sanguíneo y flujo sanguíneo. La región del tumor se determinará mediante imágenes de RM en referencia a las tomografías computarizadas de referencia. El T1 nativo del páncreas y el hígado se calculará a partir de una serie de cuatro secuencias de eco recordado de gradiente estropeado (SPGR) en 3D con diferentes ángulos de giro. La DCE-MRI convencional se adquirirá como una secuencia eco de gradiente estropeada rápida en 3D, que cubre las áreas seleccionadas del páncreas o el hígado, con una resolución temporal de 5 segundos durante 6 minutos después de la administración de 0,1 mmol/kg de gadobenato de dimeglumina. Las imágenes de DCE-MRI se procesarán posteriormente con el software MIStar (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australia), que permite la corrección de movimiento para tener en cuenta cualquier cambio en los datos. Los conjuntos de datos con artefactos se eliminarán antes de continuar con el procesamiento posterior. Después de la administración de contraste, se calcula el nuevo T1 y se supone que cambia con la concentración de Gd de modo que [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 donde se supone que R1 es 4,5 seg-1 mmol/L-1 en 3T.

Período de ejecución con PEGPH20

- Días 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Dexametasona 8 mg PO 1-2 horas antes de la PEGPH20 y PO 8 a 12 horas después de la PEGPH20

*Comenzar enoxaparina 1 mg/kg subcutáneo diariamente el día 1 (continuar durante todo el ensayo)

- El día 8 del período de preinclusión con PEGPH20, se obtendrá biopsia central dirigida por USE, CA 19-9, RM y TC funcionales de tórax, abdomen (protocolo pancreático) y pelvis.

Ciclo 1 y en adelante

-Día 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabina 1000 mg/m2 + nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Dexametasona 8 mg PO 1-2 horas pre-PEGPH20 y PO 8 a 12 horas post-PEGPH20

• Gemcitabina y nab-paclitaxel se administrarán de 2 a 4 horas después de la PEGPH20.
• La terapia neoadyuvante será de cuatro ciclos de 28 días con tomografías computarizadas de tórax, abdomen y pelvis y mediciones de CA 19-9 cada 8 semanas. Los pacientes serán retirados del estudio si hay alguna evidencia de progresión de la enfermedad.
• Después de cuatro ciclos de terapia neoadyuvante, los pacientes serán evaluados para una resección quirúrgica según los hallazgos de la tomografía computarizada obtenidos en el ciclo 4, día 21.
• Si tienen enfermedad resecable, se les realizará una resonancia magnética funcional después de la tomografía computarizada de reestadificación. Si los pacientes tienen una resección exitosa, recibirán 2 ciclos adicionales de gemcitabina y nab-paclitaxel. Si se determina que tienen una enfermedad irresecable en el quirófano, se obtendrá una biopsia central intraoperatoria.
• Si tienen enfermedad irresecable en las exploraciones de reestadificación después de 4 ciclos de terapia, serán retirados del estudio.