PEGPH20, Gemicitabine en Nab-Paclitaxel voor pancreas ductaal adenocarcinoom

Voor specifiek doel 1 zullen we de postoperatieve complicatie van klinisch relevante pancreasfistels binnen één week na de operatie monitoren volgens de standaard klinische richtlijnen zoals hierboven vermeld. Veel voorkomende klinische presentaties van pancreasfistels zijn onder meer buikpijn, leukocytose en koorts (temperatuur > 100,4 graden). Diagnostische opwerking van pancreasfistel zal zijn met CT-abdomen met contrast, die een sensitiviteit van 63% en specificiteit van 83% heeft voor het detecteren van pancreasfistel. De pancreasfistels worden ingedeeld in klasse A, B of C, zoals eerder gemeld. Onze studie zal alleen klinisch relevante pancreasfistels onderzoeken, d.w.z. graad B of C. Afhankelijk van de graad van pancreasfistel zullen patiënten worden behandeld zoals geïndiceerd met conservatieve behandelingsopties, waaronder stoelgang, antibiotica, somatostatine-analogen en percutane drainage of chirurgische reconstructie. verkenning. We volgen ook andere relevante postoperatieve complicaties op, zoals vertraagde wondgenezing, ontwikkeling van wonddehiscentie of wondinfectie.

De weefselanalyses omvatten beoordeling van de immunohistochemische (IHC) kleuringen voor actine, hyaluronzuurkleuring met bindende eiwitprobe, proliferatie zoals gemeten door ki-67% en fosfohiston H3 (Ph-H3); celapoptose zoals geëvalueerd door IHC-kleuring voor gesplitst caspase 3 (CC3) en Tunel. Als een beperkt weefselmonster wordt verkregen via de kernbiopten, is de prioriteit van weefselanalyse als volgt: (1) gefixeerd in formaline voor H&E en IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; Hyaluronzuur (HA) binding); (2) gefixeerd in Optimal Cutting Temperature (OTC) zodat IHC met moeilijke antilichamen kan worden gedaan (om mogelijk mRNA of DNA te verkrijgen). De IHC-onderzoeken zullen worden uitgevoerd in het UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. De weefselanalyses van de biopsie en chirurgische monsters worden uitgevoerd door de studiepatholoog.

De CT- en magnetische resonantie (MR) beeldvormingsanalyses zullen worden uitgevoerd bij de Abdominal Imaging bij UCSF. Om de impact die metalen stents kunnen hebben op de functionele MRI-resultaten te verminderen, nemen we alleen patiënten met plastic stents op in onze studie. Om variabiliteit in resultaten te verminderen, worden de DCE-MRI en DWI-MRI bovendien verkregen op dezelfde MR-machine op een vergelijkbaar tijdstip als de basislijnscan. De DCE-MRI-beelden worden geanalyseerd door Ktrans te berekenen en DWI-MRI-beelden worden geanalyseerd door de schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) te berekenen, zoals elders beschreven. We scannen patiënten in een torsospoel op een 3T klinische MR-scanner. Beeldvorming omvat MR-diffusie met b-waarden van 0, 125 en 500 voor schattingen van perfusie en tumor, en dynamische contrastversterkte MR-beeldvorming (DCE-MRI) voor het meten van Ktrans, bloedvolume en bloedstroom. Het tumorgebied zal worden bepaald door middel van MR-beeldvorming met verwijzing naar de baseline CT-scans. De native T1 van de alvleesklier en de lever zal worden berekend uit een reeks van vier, 3D, spoiled gradient recalled echo (SPGR) sequenties met verschillende draaihoeken. De conventionele DCE-MRI zal worden verkregen als een 3D, snelle echo-sequentie met een snelle gradiënt, die de doelgebieden van de alvleesklier of lever bestrijkt, met een temporele resolutie van 5 seconden gedurende 6 minuten na toediening van 0,1 mmol/kg gadobenaatdimeglumine. DCE-MRI-beelden zullen worden nabewerkt met behulp van MIStar-software (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australië), die bewegingscorrectie mogelijk maakt om rekening te houden met eventuele verschuivingen in gegevens. Datasets met artefacten worden geëlimineerd voordat ze verder worden verwerkt. Na toediening van het contrastmiddel wordt de nieuwe T1 berekend en deze wordt verondersteld te veranderen met de Gd-concentratie, zodat [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 waarbij wordt aangenomen dat R1 4,5 sec-1 mmol/L-1 is bij 3T.

Inloopperiode met PEGPH20

- Dag 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Dexamethason 8 mg PO 1-2 uur vóór PEGPH20 en PO 8 tot 12 uur na PEGPH20

*Start dagelijks met enoxaparine 1 mg/kg subcutaan op dag 1 (vervolg gedurende de hele studie)

- Op dag 8 van de inloopperiode met PEGPH20 wordt een EUS-gerichte kernbiopsie, CA 19-9, functionele MRI en CT van borstkas, buik (pancreasprotocol) en bekken verkregen.

Cyclus 1 en verder

-Dag 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabine 1000 mg/m2 + nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Dexamethason 8 mg PO 1-2 uur vóór PEGPH20 en PO 8 tot 12 uur na PEGPH20

• Gemcitabine en nab-paclitaxel worden 2-4 uur na PEGPH20 toegediend.
• Neoadjuvante therapie bestaat uit vier cycli van 28 dagen met CT-thorax-, buik- en bekkenscans en CA 19-9-metingen om de 8 weken. Patiënten zullen van het onderzoek worden gehaald als er enig bewijs is van ziekteprogressie.
• Na vier cycli van neoadjuvante therapie zullen patiënten worden beoordeeld op chirurgische resectie, afhankelijk van de bevindingen van de CT-scan verkregen op cyclus 4, dag 21.
• Als ze een resectabele ziekte hebben, zullen ze een functionele MRI hebben na de CT-scan. Als patiënten een succesvolle resectie hebben ondergaan, krijgen ze 2 extra cycli gemcitabine en nab-paclitaxel. Als ze in de operatiekamer een onherstelbare ziekte blijken te hebben, zal een intra-operatieve kernbiopsie worden verkregen.
• Als ze na 4 therapiecycli een niet-reseceerbare ziekte hebben op de herstadiëringsscans, worden ze uit het onderzoek gehaald.