PEGPH20, гемицитабин и наб-паклитаксел при аденокарциноме протоков поджелудочной железы

Для конкретной цели 1 мы будем отслеживать послеоперационные осложнения клинически значимой фистулы поджелудочной железы в течение одной недели после операции в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями, как указано выше. Общие клинические проявления свищей поджелудочной железы включают боль в животе, лейкоцитоз и лихорадку (температура> 100,4 градусов). Диагностика свищей поджелудочной железы будет проводиться с помощью КТ брюшной полости с контрастом, которая имеет чувствительность 63% и специфичность 83% для выявления свищей поджелудочной железы. Свищи поджелудочной железы будут классифицироваться по классам A, B или C, как сообщалось ранее. В нашем исследовании будут изучаться только клинически значимые панкреатические свищи, т. е. степени B или C. В зависимости от степени панкреатической фистулы пациентам будет назначено консервативное лечение, включая покой кишечника, антибиотики, аналоги соматостатина и чрескожное дренирование или повторное хирургическое вмешательство. исследование. Мы также будем отслеживать другие соответствующие послеоперационные осложнения, такие как замедленное заживление раны, развитие расхождения раны или раневая инфекция.

Анализы тканей будут включать обзор иммуногистохимического (IHC) окрашивания актина, окрашивание гиалуроновой кислотой с помощью связывающего белка, пролиферацию, измеренную по ki-67% и фосфогистону H3 (Ph-H3); клеточный апоптоз, оцененный окрашиванием IHC для расщепленной каспазы 3 (CC3) и Tunel. Если ограниченный образец ткани получен с помощью основных биопсий, приоритет анализа ткани будет следующим: (1) фиксированный в формалине для H&E и IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; связывание гиалуроновой кислоты (HA)); (2) фиксированная оптимальная температура резки (OTC), чтобы можно было провести ИГХ с трудными антителами (чтобы потенциально получить мРНК или ДНК). Исследования IHC будут проводиться в UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Анализ тканей биопсии и хирургических образцов будет выполнен патологоанатомом.

Анализы КТ и магнитно-резонансной томографии (МР) будут выполняться в отделении визуализации брюшной полости в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Чтобы уменьшить влияние металлических стентов на функциональные результаты МРТ, мы будем включать в наше исследование только пациентов с пластиковыми стентами. Кроме того, чтобы уменьшить вариабельность результатов, DCE-MRI и DWI-MRI будут получены на том же аппарате MR в то же время суток, что и базовое сканирование. Изображения DCE-MRI будут проанализированы путем вычисления Ktrans, а изображения DWI-MRI будут проанализированы путем вычисления кажущегося коэффициента диффузии (ADC), как описано в другом месте. Мы будем сканировать пациентов в туловищной катушке на клиническом МРТ-сканере 3T. Визуализация будет включать МР-диффузию со значениями b 0, 125 и 500 для оценки перфузии и опухоли, а также динамическую контрастную МРТ (DCE-MRI) для измерения Ktrans, объема крови и кровотока. Область опухоли будет определяться с помощью МРТ по сравнению с исходными КТ. Нативный T1 поджелудочной железы и печени будет рассчитываться из серии из четырех трехмерных последовательностей испорченного градиентного эхо (SPGR) с разными углами поворота. Обычная DCE-MRI будет получена в виде 3D, быстрой последовательности градиентного эха, охватывающей целевые области поджелудочной железы или печени, с временным разрешением 5 секунд в течение 6 минут после введения 0,1 ммоль/кг гадобената димеглюмина. Изображения DCE-MRI будут подвергаться постобработке с использованием программного обеспечения MIStar (Apollo Medical Imaging, Мельбурн, Австралия), которое позволяет выполнять коррекцию движения для учета любых сдвигов в данных. Наборы данных с артефактами будут удалены перед дальнейшей постобработкой. После введения контраста рассчитывается новый T1, который, как предполагается, изменяется с концентрацией Gd таким образом, что [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1, где R1 принимается равным 4,5 сек-1 ммоль/л-1. в 3т.

Вводный период с PEGPH20

- Дни 1, 4

PEGPH20 3 мкг/кг Дексаметазон 8 мг перорально за 1-2 часа до PEGPH20 и перорально через 8-12 часов после PEGPH20

*Начать эноксапарин в дозе 1 мг/кг подкожно ежедневно в 1-й день (продолжать в течение всего исследования).

- На 8-й день вводного периода с PEGPH20, основной биопсией под контролем EUS, CA 19-9, функциональной МРТ и КТ грудной клетки, брюшной полости (протокол поджелудочной железы) и таза.

Цикл 1 и далее

-День 1, 8, 15

PEGPH20 3 мкг/кг + гемцитабин 1000 мг/м2 + наб-паклитаксел 125 мг/м2 Дексаметазон 8 мг перорально за 1-2 часа до PEGPH20 и перорально через 8-12 часов после PEGPH20

• Гемцитабин и наб-паклитаксел будут вводиться через 2-4 часа после PEGPH20.
• Неоадъювантная терапия будет состоять из четырех 28-дневных циклов с КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и измерениями CA 19-9 каждые 8 ​​недель. Пациенты будут исключены из исследования, если будут какие-либо признаки прогрессирования заболевания.
• После четырех циклов неоадъювантной терапии пациенты будут оценены для хирургической резекции в зависимости от результатов компьютерной томографии, полученных на 4-м цикле, 21-й день.
• Если у них есть операбельное заболевание, им будет сделана функциональная МРТ после повторной КТ. В случае успешной резекции пациенты получат 2 дополнительных цикла гемцитабина и наб-паклитаксела. Если в операционной будет обнаружено нерезектабельное заболевание, будет получена интраоперационная основная биопсия.
• Если у них будет нерезектабельное заболевание на повторном сканировании после 4 циклов терапии, они будут исключены из исследования.