PEGPH20, Gemicitabine och Nab-Paclitaxel för duktalt adenokarcinom i bukspottkörteln

För specifikt mål 1 kommer vi att övervaka den postoperativa komplikationen av kliniskt relevant bukspottkörtelfistel inom en vecka efter operationen enligt de vanliga kliniska riktlinjerna enligt ovan. Vanliga kliniska presentationer av pankreasfistel inkluderar buksmärtor, leukocytos och feber (temperatur >100,4 grader). Diagnostisk upparbetning av pankreasfistel kommer att ske med CT-buk med kontrast, som har en sensitivitet på 63 % och specificitet på 83 % för att detektera pankreasfistel. Bukspottkörteln fistlar kommer att kategoriseras i graderna A, B eller C som tidigare rapporterats. Vår studie kommer endast att undersöka kliniskt relevanta bukspottkörtelfistel, dvs grader B eller C. Beroende på graden av bukspottkörtelfistel kommer patienter att behandlas enligt indikation med konservativa behandlingsalternativ inklusive tarmvila, antibiotika, somatostatinanaloger och perkutant dränage eller kirurgisk re- utforskning. Vi kommer också att spåra andra relevanta postoperativa komplikationer såsom fördröjd sårläkning, utveckling av såravfall eller sårinfektion.

Vävnadsanalyserna kommer att omfatta genomgång av de immunhistokemiska (IHC) färgerna för aktin, hyaluronsyrafärgning med bindande proteinprob, proliferation mätt med ki-67% och fosfohiston H3 (Ph-H3); cellapoptos som utvärderats med IHC-färgning för kluvna kaspas 3 (CC3) och Tunel. Om ett begränsat vävnadsprov erhålls via kärnbiopsierna kommer prioriteringen av vävnadsanalys att vara enligt följande: (1) fixerad i formalin för H&E och IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; Hyaluronsyra (HA)-bindning); (2) fixerad i Optimal Cutting Temperature (OTC) så att IHC med svåra antikroppar kan göras (för att potentiellt erhålla mRNA eller DNA). IHC-studierna kommer att göras vid UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Vävnadsanalyserna av biopsierna och kirurgiska prover kommer att göras av studiepatolog.

CT och magnetisk resonans (MR) avbildningsanalyser kommer att utföras vid Abdominal Imaging vid UCSF. För att minska effekten som metallstentar kan ha på de funktionella MRT-resultaten kommer vi endast att inkludera patienter som har plaststentar i vår studie. Dessutom, för att minska variationen i resultaten, kommer DCE-MRI och DWI-MRI att erhållas på samma MR-maskin vid samma tidpunkt på dagen som baslinjeskanningen. DCE-MRI-bilderna kommer att analyseras genom beräkning av Ktrans och DWI-MRI-bilder kommer att analyseras genom att beräkna skenbar diffusionskoefficient (ADC) som beskrivs på annat håll. Vi ska skanna patienter i en bålspiral på en 3T klinisk MR-skanner. Avbildning kommer att innefatta MR-diffusion med b-värden på 0, 125 och 500 för uppskattningar av perfusion och tumör, och dynamisk kontrastförstärkt MR-avbildning (DCE-MRI) för mätning av Ktrans, blodvolym och blodflöde. Tumörregionen kommer att bestämmas genom MR-avbildning med hänvisning till baslinje-CT-skanningarna. Den ursprungliga T1 i bukspottkörteln och levern kommer att beräknas från en serie av fyra, 3D, spoiled gradient recalled echo (SPGR)-sekvenser med olika flip-vinklar. Den konventionella DCE-MRI kommer att erhållas som en 3D, snabbt bortskämd gradientekosekvens, som täcker målområdena i bukspottkörteln eller levern, med en tidsupplösning på 5 sekunder under 6 minuter efter administrering av 0,1 mmol/kg gadobenatdimeglumin. DCE-MRI-bilder kommer att efterbehandlas med hjälp av MIStar-mjukvaran (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australien), som möjliggör rörelsekorrigering för att ta hänsyn till eventuella förändringar i data. Datauppsättningar med artefakter kommer att elimineras innan ytterligare efterbearbetning. Efter kontrasttillförsel beräknas den nya T1 och antas ändras med Gd-koncentrationen så att [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 där R1 antas vara 4,5 sek-1 mmol/L-1 på 3T.

Inkörningsperiod med PEGPH20

- Dag 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg dexametason 8mg PO 1-2 timmar före PEGPH20 och PO 8 till 12 timmar efter PEGPH20

*Starta enoxaparin 1 mg/kg subkutant dagligen på dag 1 (fortsätts under hela prövningen)

- På dag 8 av inkörningsperioden med PEGPH20 kommer EUS-riktad kärnbiopsi, CA 19-9, funktionell MRT och CT bröst, buk (pankreasprotokoll) och bäcken att erhållas.

Cykel 1 och framåt

-Dag 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabin 1000mg/m2 + nab-Paclitaxel 125mg/m2 Dexametason 8mg PO 1-2 timmar före PEGPH20 och PO 8-till-12 timmar efter PEGPH20

• Gemcitabin och nab-paklitaxel kommer att administreras 2-4 timmar efter PEGPH20.
• Neoadjuvant terapi kommer att vara fyra 28-dagarscykler med CT-skanningar av bröst, buk och bäcken samt CA 19-9 mätningar var 8:e vecka. Patienterna kommer att tas bort från studien om det finns några tecken på sjukdomsprogression.
• Efter fyra cykler av neoadjuvant terapi kommer patienterna att utvärderas för kirurgisk resektion beroende på resultaten av CT-skanning som erhölls på cykel 4, dag 21.
• Om de har resekterbar sjukdom kommer de att ha en funktionell MR efter återupptagande CT-skanning. Om patienterna har lyckats med resektion kommer de att få ytterligare 2 cykler av gemcitabin och nab-paklitaxel. Om de visar sig ha en inoperabel sjukdom i operationssalen kommer en intraoperativ kärnbiopsi att tas.
• Om de har en inoperabel sjukdom på återställningsskanningarna efter 4 behandlingscykler, kommer de att tas bort från studien.