PEGPH20, Gemicitabin und Nab-Paclitaxel für das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse

Für das spezifische Ziel 1 werden wir die postoperativen Komplikationen einer klinisch relevanten Pankreasfistel innerhalb einer Woche nach der Operation gemäß den oben genannten klinischen Standardrichtlinien überwachen. Zu den häufigen klinischen Symptomen einer Pankreasfistel gehören Bauchschmerzen, Leukozytose und Fieber (Temperatur > 100,4 Grad). Die diagnostische Abklärung einer Pankreasfistel erfolgt mittels CT des Abdomens mit Kontrastmittel, das eine Sensitivität von 63 % und eine Spezifität von 83 % für die Erkennung einer Pankreasfistel aufweist. Die Pankreasfisteln werden, wie bereits berichtet, in die Klassen A, B oder C eingeteilt. Unsere Studie wird nur klinisch relevante Pankreasfisteln untersuchen, d. Erkundung. Wir werden auch andere relevante postoperative Komplikationen wie verzögerte Wundheilung, Entwicklung einer Wunddehiszenz oder Wundinfektion verfolgen.

Die Gewebeanalysen umfassen die Überprüfung der immunhistochemischen (IHC) Färbungen auf Aktin, Hyaluronsäurefärbung mit Bindungsproteinsonde, Proliferation gemessen mit Ki-67 % und Phosphohiston H3 (Ph-H3); Zellapoptose, bewertet durch IHC-Färbung für gespaltene Caspase 3 (CC3) und Tunel. Wenn über die Kernbiopsien eine begrenzte Gewebeprobe entnommen wird, ist die Priorität der Gewebeanalyse wie folgt: (1) fixiert in Formalin für H&E und IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; Hyaluronsäure (HA)-Bindung); (2) auf optimale Schnitttemperatur (OTC) festgelegt, so dass eine IHC mit schwierigen Antikörpern durchgeführt werden kann (um möglicherweise mRNA oder DNA zu erhalten). Die IHC-Studien werden am UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core durchgeführt. Die Gewebeanalysen der Biopsie und der chirurgischen Proben werden vom Studienpathologen durchgeführt.

Die CT- und Magnetresonanztomographie-Analysen (MR) werden im Abdominal Imaging der UCSF durchgeführt. Um den Einfluss von Metallstents auf die funktionellen MRT-Ergebnisse zu verringern, werden wir in unsere Studie nur Patienten mit Kunststoffstents einbeziehen. Um die Variabilität der Ergebnisse zu verringern, werden außerdem DCE-MRT und DWI-MRT auf demselben MRT-Gerät zu einer ähnlichen Tageszeit wie der Basisscan durchgeführt. Die DCE-MRT-Bilder werden durch Berechnung von Ktrans analysiert, und DWI-MRT-Bilder werden durch Berechnung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) analysiert, wie an anderer Stelle beschrieben. Wir werden Patienten in einer Rumpfspule mit einem klinischen 3T-MR-Scanner scannen. Die Bildgebung umfasst MR-Diffusion mit B-Werten von 0, 125 und 500 für Schätzungen von Perfusion und Tumor sowie dynamische kontrastverstärkte MR-Bildgebung (DCE-MRT) für die Messung von Ktrans, Blutvolumen und Blutfluss. Die Tumorregion wird durch MRT-Bildgebung in Bezug auf die Basis-CT-Scans bestimmt. Der native T1-Wert der Bauchspeicheldrüse und der Leber wird aus einer Reihe von vier 3D-SPGR-Sequenzen (Spoiled Gradient Recall Echo) mit unterschiedlichen Flipwinkeln berechnet. Das konventionelle DCE-MRT wird als schnelle 3D-Gradientenechosequenz erfasst, die die Zielbereiche der Bauchspeicheldrüse oder Leber mit einer zeitlichen Auflösung von 5 Sekunden über 6 Minuten nach der Verabreichung von 0,1 mmol/kg Gadobenat-Dimeglumin abdeckt. DCE-MRT-Bilder werden mit der MIStar-Software (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australien) nachbearbeitet, die eine Bewegungskorrektur ermöglicht, um etwaige Datenverschiebungen zu berücksichtigen. Datensätze mit Artefakten werden vor der weiteren Nachbearbeitung eliminiert. Nach der Kontrastmittelgabe wird das neue T1 berechnet und es wird angenommen, dass es sich mit der Gd-Konzentration ändert, sodass [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 ist, wobei R1 mit 4,5 sec-1 mmol/L-1 angenommen wird bei 3T.

Einlaufzeit mit PEGPH20

- Tage 1, 4

PEGPH20 3 µg/kg Dexamethason 8 mg p.o. 1–2 Stunden vor PEGPH20 und p.o. 8–12 Stunden nach PEGPH20

* Beginnen Sie am ersten Tag mit der subkutanen Gabe von Enoxaparin 1 mg/kg täglich (wird während der gesamten Studie fortgesetzt)

- Am 8. Tag der Einlaufphase mit PEGPH20 werden eine EUS-gesteuerte Kernbiopsie, CA 19-9, funktionelle MRT und CT von Brust, Bauch (Pankreasprotokoll) und Becken entnommen.

Zyklus 1 und weiter

-Tag 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabin 1000 mg/m2 + nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Dexamethason 8 mg PO 1-2 Stunden vor PEGPH20 und PO 8 bis 12 Stunden nach PEGPH20

• Gemcitabin und Nab-Paclitaxel werden 2–4 Stunden nach PEGPH20 verabreicht.
• Die neoadjuvante Therapie umfasst vier 28-Tage-Zyklen mit CT-Scans von Brust, Bauch und Becken sowie CA 19-9-Messungen alle 8 Wochen. Patienten werden aus der Studie ausgeschlossen, wenn Anzeichen einer Krankheitsprogression vorliegen.
• Nach vier Zyklen neoadjuvanter Therapie werden die Patienten anhand der CT-Scan-Befunde von Zyklus 4, Tag 21, auf eine chirurgische Resektion untersucht.
• Wenn sie an einer resektablen Erkrankung leiden, wird nach dem erneuten CT-Scan ein funktionelles MRT durchgeführt. Bei erfolgreicher Resektion erhalten die Patienten zwei zusätzliche Zyklen Gemcitabin und Nab-Paclitaxel. Wenn im Operationssaal festgestellt wird, dass eine nicht resezierbare Erkrankung vorliegt, wird eine intraoperative Kernbiopsie durchgeführt.
• Wenn bei den Restaging-Scans nach 4 Therapiezyklen eine nicht resezierbare Erkrankung vorliegt, werden sie aus der Studie ausgeschlossen.