PEGPH20, gemicitabin a Nab-paclitaxel pro duktální adenokarcinom slinivky břišní

Pro Specifický cíl 1 budeme monitorovat pooperační komplikaci klinicky relevantní pankreatické píštěle do jednoho týdne po operaci podle standardních klinických doporučení, jak je uvedeno výše. Mezi běžné klinické projevy pankreatické píštěle patří bolest břicha, leukocytóza a horečka (teplota > 100,4 stupňů). Diagnostické vyšetření pankreatické píštěle bude provedeno pomocí CT břicha s kontrastem, které má senzitivitu 63 % a specificitu 83 % pro detekci pankreatické píštěle. Pankreatické píštěle budou kategorizovány do stupňů A, B nebo C, jak bylo uvedeno dříve. Naše studie bude zkoumat pouze klinicky relevantní pankreatické píštěle, tj. stupně B nebo C. V závislosti na stupni pankreatické píštěle budou pacienti léčeni podle indikace konzervativními možnostmi léčby včetně klidového střeva, antibiotik, analog somatostatinu a perkutánní drenáže nebo chirurgické re- průzkum. Budeme také sledovat další relevantní pooperační komplikace, jako je opožděné hojení rány, rozvoj dehiscence rány nebo infekce rány.

Tkáňové analýzy budou zahrnovat přehled imunohistochemických (IHC) barvení aktinu, barvení kyselinou hyaluronovou sondou vazebného proteinu, proliferaci měřenou pomocí ki-67 % a fosfo-histon H3 (Ph-H3); buněčná apoptóza hodnocená IHC barvením pro štěpenou kaspázu 3 (CC3) a Tunel. Pokud je prostřednictvím biopsií jádra získán omezený vzorek tkáně, priorita analýzy tkáně bude následující: (1) fixována ve formalínu pro H&E a IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; vazba kyseliny hyaluronové (HA)); (2) fixované v optimální řezné teplotě (OTC), takže lze provést IHC s obtížnými protilátkami (k potenciálnímu získání mRNA nebo DNA). Studie IHC budou provedeny v UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Tkáňové analýzy bioptických a chirurgických vzorků provede studijní patolog.

Analýzy CT a magnetické rezonance (MR) budou prováděny na Abdominal Imaging v UCSF. Abychom snížili dopad, který mohou mít kovové stenty na funkční výsledky MRI, zahrneme do naší studie pouze pacienty, kteří mají plastové stenty. Kromě toho, aby se snížila variabilita výsledků, budou DCE-MRI a DWI-MRI získány na stejném MR přístroji ve stejnou denní dobu jako základní sken. Obrazy DCE-MRI budou analyzovány výpočtem Ktrans a obrázky DWI-MRI budou analyzovány výpočtem zdánlivého difúzního koeficientu (ADC), jak je popsáno jinde. Budeme skenovat pacienty v torzní cívce na 3T klinickém MR skeneru. Zobrazování bude zahrnovat MR difúzi s hodnotami b 0, 125 a 500 pro odhady perfuze a nádoru a dynamické kontrastní zobrazení MR (DCE-MRI) pro měření Ktrans, krevního objemu a průtoku krve. Oblast nádoru bude určena zobrazením MR ve vztahu k základním CT skenům. Přirozený T1 pankreatu a jater bude vypočítán ze série čtyř 3D sekvencí SPGR (zkažené gradienty vyvolané echo) s různými úhly převrácení. Konvenční DCE-MRI bude získáno jako 3D, rychle narušená gradientová echo sekvence, pokrývající cílové oblasti slinivky nebo jater, v časovém rozlišení 5 sekund během 6 minut po podání 0,1 mmol/kg dimegluminu gadobenátu. Snímky DCE-MRI budou následně zpracovány pomocí softwaru MIStar (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Austrálie), který umožňuje korekci pohybu zohledňující jakékoli posuny v datech. Datové sady s artefakty budou před dalším zpracováním odstraněny. Po aplikaci kontrastní látky se vypočítá nový T1 a předpokládá se, že se mění s koncentrací Gd tak, že [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1, kde se předpokládá, že R1 je 4,5 s-1 mmol/l-1 na 3T.

Doba záběhu s PEGPH20

- Dny 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Dexamethason 8 mg PO 1–2 hodiny před PEGPH20 a PO 8 až 12 hodin po PEGPH20

*Začněte 1. den subkutánně podávat enoxaparin 1 mg/kg denně (pokračování v průběhu studie)

- V den 8 zaváděcí fáze s PEGPH20 bude odebrána základní biopsie řízená EUS, CA 19-9, funkční MRI a CT hrudníku, břicha (pankreatický protokol) a pánve.

Cyklus 1 a dále

- Den 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + gemcitabin 1000 mg/m2 + nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Dexamethason 8 mg PO 1–2 hodiny před PEGPH20 a PO 8–12 hodin po PEGPH20

• Gemcitabin a nab-paclitaxel budou podávány 2-4 hodiny po PEGPH20.
• Neoadjuvantní terapie budou čtyři 28denní cykly s CT skeny hrudníku, břicha a pánve a měřením CA 19-9 každých 8 týdnů. Pacienti budou ze studie vyřazeni, pokud existuje jakýkoli důkaz progrese onemocnění.
• Po čtyřech cyklech neoadjuvantní terapie budou pacienti hodnoceni pro chirurgickou resekci v závislosti na nálezech CT získaných v cyklu 4, den 21.
• Pokud mají resekabilní onemocnění, budou mít funkční MRI po restagingovém CT vyšetření. Pokud budou pacienti úspěšní resekcí, dostanou 2 další cykly gemcitabinu a nab-paclitaxelu. Pokud se na operačním sále zjistí, že mají neresekabilní onemocnění, provede se intraoperační jádrová biopsie.
• Pokud mají po 4 cyklech terapie neresekovatelné onemocnění na restagingových skenech, budou vyřazeni ze studie.