PEGPH20, Gemicitabina e Nab-Paclitaxel para Adenocarcinoma Ductal Pancreático

Para o Objetivo Específico 1, monitoraremos a complicação pós-operatória da fístula pancreática clinicamente relevante dentro de uma semana após a cirurgia de acordo com as diretrizes clínicas padrão conforme observado acima. As apresentações clínicas comuns da fístula pancreática incluem dor abdominal, leucocitose e febre (temperatura > 100,4 graus). A investigação diagnóstica da fístula pancreática será feita com TC de abdome com contraste, que tem sensibilidade de 63% e especificidade de 83% para detectar fístula pancreática. As fístulas pancreáticas serão categorizadas em graus A, B ou C conforme relatado anteriormente. Nosso estudo investigará apenas fístulas pancreáticas clinicamente relevantes, ou seja, graus B ou C. Dependendo do grau da fístula pancreática, os pacientes serão tratados conforme indicado com opções de tratamento conservador, incluindo repouso intestinal, antibióticos, análogos da somatostatina e drenagem percutânea ou cirurgia re- exploração. Também rastrearemos outras complicações pós-operatórias relevantes, como atraso na cicatrização de feridas, desenvolvimento de deiscência de feridas ou infecção de feridas.

As análises de tecido incluirão a revisão das manchas imuno-histoquímicas (IHC) para actina, coloração com ácido hialurônico com sonda de proteína de ligação, proliferação medida por ki-67% e Fosfo-histona H3 (Ph-H3); apoptose celular avaliada por coloração IHC para caspase 3 clivada (CC3) e Tunel. Se uma amostra de tecido limitada for obtida por meio de biópsias centrais, a prioridade da análise de tecido será a seguinte: (1) fixado em formalina para H&E e IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; ligação de ácido hialurônico (HA)); (2) fixado em temperatura de corte ideal (OTC) de modo que IHC com anticorpos difíceis possa ser feito (para potencialmente obter mRNA ou DNA). Os estudos IHC serão feitos no UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. As análises de tecido da biópsia e espécimes cirúrgicos serão feitas pelo patologista do estudo.

As análises de imagens de TC e ressonância magnética (RM) serão realizadas no Abdominal Imaging da UCSF. Para diminuir o impacto que os stents metálicos podem ter nos resultados funcionais da ressonância magnética, incluiremos apenas pacientes com stents plásticos em nosso estudo. Além disso, para reduzir a variabilidade nos resultados, o DCE-MRI e o DWI-MRI serão obtidos na mesma máquina de RM em um horário do dia semelhante ao da linha de base. As imagens DCE-MRI serão analisadas pelo cálculo de Ktrans e as imagens DWI-MRI serão analisadas pelo cálculo do coeficiente de difusão aparente (ADC), conforme descrito em outro lugar. Vamos escanear pacientes em uma bobina de torso em um scanner de RM clínico 3T. A imagem incluirá difusão de RM com valores b de 0, 125 e 500 para estimativas de perfusão e tumor, e imagem dinâmica de RM com contraste (DCE-MRI) para medição de Ktrans, volume sanguíneo e fluxo sanguíneo. A região do tumor será determinada por imagem de RM em referência às tomografias computadorizadas de linha de base. O T1 nativo do pâncreas e do fígado será calculado a partir de uma série de quatro sequências de eco de gradiente (SPGR) danificadas em 3D com diferentes ângulos de rotação. A DCE-MRI convencional será adquirida como uma sequência de eco gradiente estragada rápida 3D, cobrindo as áreas-alvo do pâncreas ou fígado, em uma resolução temporal de 5 segundos durante 6 minutos após a administração de 0,1 mmol/kg de gadobenato de dimeglumina. As imagens DCE-MRI serão pós-processadas usando o software MIStar (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Austrália), que permite a correção de movimento para contabilizar quaisquer mudanças nos dados. Os conjuntos de dados com artefatos serão eliminados antes do pós-processamento posterior. Após a administração do contraste, o novo T1 é calculado e presume-se que mude com a concentração de Gd, de modo que [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1, onde R1 é considerado 4,5 seg-1 mmol/L-1 em 3T.

Período inicial com PEGPH20

- Dias 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Dexametasona 8 mg PO 1-2 horas pré-PEGPH20 e PO 8 a 12 horas pós-PEGPH20

*Iniciar enoxaparina 1 mg/kg subcutâneo diariamente no dia 1 (continuar durante o estudo)

- No dia 8 do período inicial com PEGPH20, biópsia central dirigida por EUS, CA 19-9, ressonância magnética funcional e tomografia computadorizada de tórax, abdome (protocolo pancreático) e pelve serão obtidos.

Ciclo 1 em diante

- Dia 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabina 1000 mg/m2 + nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Dexametasona 8 mg PO 1-2 horas pré-PEGPH20 e PO 8 a 12 horas pós-PEGPH20

• A gencitabina e o nab-paclitaxel serão administrados 2-4 horas após o PEGPH20.
• A terapia neoadjuvante será de quatro ciclos de 28 dias com tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve e medições de CA 19-9 a cada 8 semanas. Os pacientes serão retirados do estudo se houver qualquer evidência de progressão da doença.
• Após quatro ciclos de terapia neoadjuvante, os pacientes serão avaliados para ressecção cirúrgica, dependendo dos achados da tomografia computadorizada obtidos no ciclo 4, dia 21.
• Se eles tiverem doença ressecável, eles farão uma ressonância magnética funcional após a tomografia computadorizada de reestadiamento. Se os pacientes tiverem ressecção bem-sucedida, eles receberão 2 ciclos adicionais de gencitabina e nab-paclitaxel. Se for constatado que eles têm doença irressecável na sala de cirurgia, uma biópsia intraoperatória será obtida.
• Se eles tiverem doença irressecável nos exames de reestadiamento após 4 ciclos de terapia, eles serão retirados do estudo.