PEGPH20, Gemicitabina e Nab-Paclitaxel per l'adenocarcinoma duttale pancreatico

Per l'obiettivo specifico 1, monitoreremo la complicazione post-operatoria della fistola pancreatica clinicamente rilevante entro una settimana dall'intervento secondo le linee guida cliniche standard come indicato sopra. Le presentazioni cliniche comuni della fistola pancreatica comprendono dolore addominale, leucocitosi e febbre (temperatura > 100,4 gradi). Il work-up diagnostico della fistola pancreatica avverrà con la TC dell'addome con mezzo di contrasto, che ha una sensibilità del 63% e una specificità dell'83% per la rilevazione della fistola pancreatica. Le fistole pancreatiche saranno classificate nei gradi A, B o C come riportato in precedenza. Il nostro studio indagherà solo sulle fistole pancreatiche clinicamente rilevanti, cioè di grado B o C. A seconda del grado di fistola pancreatica, i pazienti saranno trattati come indicato con opzioni di trattamento conservativo tra cui riposo intestinale, antibiotici, analoghi della somatostatina e drenaggio percutaneo o ri-chirurgia esplorazione. Tracciamo anche altre complicazioni post-operatorie rilevanti come la guarigione ritardata della ferita, lo sviluppo di deiscenza della ferita o l'infezione della ferita.

Le analisi dei tessuti includeranno la revisione delle colorazioni immunoistochimiche (IHC) per actina, colorazione con acido ialuronico con sonda proteica legante, proliferazione misurata con ki-67% e fosfo-istone H3 (Ph-H3); apoptosi cellulare valutata mediante colorazione IHC per caspasi 3 scissa (CC3) e Tunel. Se si ottiene un campione di tessuto limitato tramite le biopsie del nucleo, la priorità dell'analisi del tessuto sarà la seguente: (1) fissata in formalina per H&E e IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; legame con acido ialuronico (HA)); (2) fissato in Optimal Cutting Temperature (OTC) in modo tale da poter eseguire IHC con anticorpi difficili (per ottenere potenzialmente mRNA o DNA). Gli studi IHC saranno condotti presso l'UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Le analisi tissutali della biopsia e dei campioni chirurgici saranno eseguite dal patologo dello studio.

Le analisi di imaging TC e risonanza magnetica (RM) verranno eseguite presso l'Imaging addominale presso l'UCSF. Per ridurre l'impatto che gli stent metallici possono avere sui risultati della risonanza magnetica funzionale, includeremo nel nostro studio solo i pazienti che hanno stent di plastica. Inoltre, per ridurre la variabilità dei risultati, il DCE-MRI e il DWI-MRI saranno ottenuti sulla stessa macchina RM a un'ora del giorno simile alla scansione di riferimento. Le immagini DCE-MRI saranno analizzate calcolando Ktrans e le immagini DWI-MRI saranno analizzate calcolando il coefficiente di diffusione apparente (ADC) come descritto altrove. Effettueremo la scansione dei pazienti in una bobina del torso su uno scanner RM clinico 3T. L'imaging includerà la diffusione RM con valori b di 0, 125 e 500 per le stime di perfusione e tumore e l'imaging RM con contrasto dinamico (DCE-MRI) per la misurazione di Ktrans, volume sanguigno e flusso sanguigno. La regione del tumore sarà determinata dall'imaging RM in riferimento alle scansioni TC di base. Il T1 nativo del pancreas e del fegato sarà calcolato da una serie di quattro sequenze 3D, SPGR (spoiled gradient recalled echo) con diversi flip angle. La DCE-MRI convenzionale sarà acquisita come una sequenza di eco gradiente veloce in 3D, che copre le aree mirate del pancreas o del fegato, con una risoluzione temporale di 5 secondi in 6 minuti dopo la somministrazione di 0,1 mmol/kg di gadobenato dimeglumina. Le immagini DCE-MRI saranno post-elaborate utilizzando il software MIStar (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australia), che consente la correzione del movimento per tenere conto di eventuali spostamenti nei dati. I set di dati con artefatti verranno eliminati prima dell'ulteriore post-elaborazione. Dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, viene calcolato il nuovo T1 e si presume che cambi con la concentrazione di Gd in modo tale che [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1 dove si presume che R1 sia 4,5 sec-1 mmol/L-1 alle 3T.

Periodo di rodaggio con PEGPH20

- Giorni 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Desametasone 8 mg PO 1-2 ore pre-PEGPH20 e PO 8-12 ore post-PEGPH20

*Iniziare enoxaparina 1 mg/kg per via sottocutanea al giorno il giorno 1 (da continuare per tutta la durata dello studio)

- Il giorno 8 del periodo di run-in con PEGPH20, biopsia del nucleo diretta da EUS, CA 19-9, MRI funzionale e torace TC, addome (protocollo pancreatico) e pelvi saranno ottenuti.

Ciclo 1 e successivi

-Giorno 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabina 1000 mg/m2 + nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Desametasone 8 mg PO 1-2 ore pre-PEGPH20 e PO 8-12 ore post-PEGPH20

• La gemcitabina e il nab-paclitaxel saranno somministrati 2-4 ore dopo il PEGPH20.
• La terapia neoadiuvante sarà di quattro cicli di 28 giorni con scansioni TC del torace, dell'addome e del bacino e misurazioni del CA 19-9 ogni 8 settimane. I pazienti verranno esclusi dallo studio se vi è qualche evidenza di progressione della malattia.
• Dopo quattro cicli di terapia neoadiuvante, i pazienti saranno valutati per la resezione chirurgica in base ai risultati della scansione TC ottenuti al ciclo 4, giorno 21.
• Se hanno una malattia resecabile, avranno una risonanza magnetica funzionale dopo la scansione TC ristadiante. Se i pazienti hanno una resezione riuscita, riceveranno 2 cicli aggiuntivi di gemcitabina e nab-paclitaxel. Se si scopre che hanno una malattia non resecabile in sala operatoria, verrà eseguita una biopsia del nucleo intraoperatoria.
• Se hanno una malattia non resecabile sulle scansioni di ristadiazione dopo 4 cicli di terapia, verranno tolti dallo studio.