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Réactivité plaquettaire dans les événements cérébrovasculaires aigus non invalidants (PRINCE)

22 juillet 2020 mis à jour par: Yongjun Wang, Beijing Tiantan Hospital

Un essai randomisé, ouvert, contrôlé par voie active et en aveugle comparant les effets antiplaquettaires du ticagrelor plus aspirine versus le clopidogrel plus aspirine chez des patients chinois présentant un accident ischémique transitoire à haut risque ou un accident vasculaire cérébral mineur.

Le ticagrélor est un antagoniste oral réversible et à action directe du récepteur P2Y12 (récepteur purinergique P2Y, couplé à la protéine G, 12) pour l'adénosine diphosphate, qui fournit une inhibition de P2Y12 plus rapide, plus importante et plus constante que le clopidogrel chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu, quels que soient les variants génétiques affectant le métabolisme du Clopidogrel. On ne sait toujours pas si la thérapie combinée de ticagrelor et d'aspirine est plus efficace que le clopidogrel et l'aspirine pour les accidents vasculaires cérébraux mineurs et les accidents ischémiques transitoires (AIT). L'objectif principal de l'essai PRINCE est d'évaluer les effets antiplaquettaires d'un régime de 3 mois de ticagrelor initié avec une dose de charge de 180 mg suivie de 90 mg deux fois/jour associés à de l'aspirine 100 mg/jour pendant les 21 premiers jours versus un traitement de 3 traitement d'un mois de clopidogrel initié avec une dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour associés à de l'aspirine 100 mg/jour pendant les 21 premiers jours lorsqu'il est initié dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes lors d'un accident ischémique transitoire à haut risque ou d'un accident vasculaire cérébral mineur.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'essai PRINCE est un essai prospectif, randomisé, multicentrique, en ouvert, à contrôle actif et à l'aveugle (une conception PROBE concernant l'essai clinique). Un total d'environ 952 patients (40 ans ≤ Âge < 80 ans) avec un AIT à haut risque (défini comme un score ABCD2 ≥ 4 ou une sténose du vaisseau en cause ≥ 50 %) ou un AVC ischémique mineur (défini comme un NIHSS ≤ 3), qui peuvent être traités dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes seront inscrits. Les patients remplissant tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion seront randomisés 1:1 en deux groupes après avoir proposé un contenu informé : 1) un groupe recevra une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le jour de la randomisation, suivie de 90 mg ticagrélor 2 fois/jour du jour 2 au jour 3 mois ; 2) l'autre groupe recevra une dose de charge de 300 mg de clopidogrel le jour de la randomisation, suivie de 75 mg 1 fois/jour de clopidogrel du jour 2 au jour 3. L'aspirine sera administrée à une dose totale de 100 à 300 mg le premier jour, suivie de 100 mg 1 fois/jour du jour 2 au jour 21 dans les deux groupes. L'objectif principal est d'évaluer les effets antiplaquettaires du Ticagrelor associé à l'Aspirine versus le Clopidogrel associé à l'Aspirine chez des patients chinois à haut risque d'AIT et d'AVC mineur. L'étude comporte six visites incluant le jour de la randomisation, 2h après les premiers antiagrégants plaquettaires, 24h après les premiers antiagrégants plaquettaires, Jour 7+2jours, Jour 21±2jours et Jour 90±7jours. L'ADN génomique de tous les patients sera collecté pour le génotypage. Et les variants génétiques affectant le métabolisme du Clopidogrel seront analysés. Les effets antiplaquettaires seront analysés chez les sujets totaux et porteurs de variants génétiques. L'essai devrait se terminer dans 18 mois à compter du premier recrutement de sujets, avec 952 sujets recrutés dans 25 centres en Chine. Un comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) surveillera régulièrement la sécurité pendant l'étude. L'essai a été approuvé par l'IRB (Institutional Review Board) / EC (Ethics Committee) à l'hôpital Beijing Tiantan, Capital Medical University.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

675

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Chine
      • Beijing, Chine, 100012
        • Aviation General Hospital of China Medical University
      • Beijing, Chine, 100050
        • Beijing Tian Tan Hospital, Capital Medical University
      • Beijing, Chine, 100078
        • Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine
      • Beijing, Chine, 102400
        • The First Hospital of Fangshan District,Beijing
      • Chongqing, Chine, 400042
        • Daping Hospital,Third Military Medical University
      • Shanghai, Chine, 200127
        • Renji Hospital,Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine
      • Tianjin, Chine, 300350
        • Tianjin Huanhu Hospital
    • Fujian
      • Fuzhou, Fujian, Chine, 350005
        • The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University
    • Guangdong
      • Shenzhen, Guangdong, Chine, 518000
        • The Second People's Hospital of Shenzhen
    • Hebei
      • Shijiazhuang, Hebei, Chine, 050000
        • The Second Hospital of Hebei Medical University
      • Tangshan, Hebei, Chine, 063000
        • Tangshan Gongren Hospital
      • Tangshan, Hebei, Chine, 063000
        • North China University of Science and Technology Affiliated Hospital
    • Henan
      • Zhengzhou, Henan, Chine, 450052
        • The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
    • Hubei
      • Wuhan, Hubei, Chine, 430060
        • Renmin Hospital of Wuhan University
      • Wuhan, Hubei, Chine, 430022
        • Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology
      • Wuhan, Hubei, Chine, 430022
        • Wuhan No.1 Hospital
      • Wuhan, Hubei, Chine, 430014
        • Wuhan Brain Hospital,General Hospital of The Yangtze River Shipping
    • Hunan
      • Changsha, Hunan, Chine, 410008
        • Xiangya Hospital Central South University
    • Jiangsu
      • Yangzhou, Jiangsu, Chine, 225001
        • Northern Jiangsu People's Hospital,Clinical Medical School,YangZhou University
    • Liaoning
      • Shengyang, Liaoning, Chine, 110016
        • General Hospital of Shenyang Military
    • Shanxi
      • Taiyuan, Shanxi, Chine, 030001
        • The Second Hospital of Shanxi Medical University
      • Taiyuan, Shanxi, Chine, 030003
        • General Hospital of TISCO
    • Zhejiang
      • Taizhou, Zhejiang, Chine, 318020
        • Taizhou First People's Hospital,Huangyan Hospital of Wenzhou Medical University
      • Wenzhou, Zhejiang, Chine, 325000
        • The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
      • Wenzhou, Zhejiang, Chine, 325000
        • Wenzhou Hospital of integrated Chinese and Western medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

40 ans à 80 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Fourniture d'un consentement éclairé.
  2. Femme ou homme âgé≥ 40 ans et <80 ans.
  3. AVC ischémique aigu non invalidant (NIHSS≤ 3 au moment de la randomisation) pouvant être traité avec le médicament à l'étude dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes définis par le principe du "dernier examen normal".
  4. AIT (déficit neurologique attribué à une ischémie cérébrale focale, avec résolution du déficit dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes), qui peut être traité avec le médicament à l'étude dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes et avec un risque modéré à élevé de récidive d'AVC (score ABCD2 ≥ 4 au moment de la randomisation ou sténose du vaisseau incriminé ≥ 50 %).

Critère d'exclusion:

  1. Diagnostic d'hémorragie ou d'une autre pathologie, telle qu'une malformation vasculaire, une tumeur, un abcès ou une autre maladie cérébrale non ischémique majeure (par exemple, la sclérose en plaques) sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
  2. Symptômes sensoriels isolés ou purs (par exemple, engourdissement), changements visuels isolés ou étourdissements/vertiges isolés sans signe d'infarctus aigu sur la TDM ou l'IRM de la tête.
  3. Score sur l'échelle de Rankin modifiée > 2 lors de la randomisation (évaluation historique pré-morbide)。

  4. Contre-indication au ticagrélor, au clopidogrel ou à l'acide acétylsalicylique :

    • Hypersensibilité connue
    • Insuffisance rénale ou hépatique sévère
    • Insuffisance cardiaque sévère, asthme
    • Trouble hémostatique ou saignement systémique
    • Antécédents de trouble hémostatique ou de saignement systémique
    • Antécédents d'anomalies hématologiques ou hépatiques d'origine médicamenteuse
    • Faible nombre de globules blancs (<2 x10^9/L) ou de plaquettes (<100 x10^9/L)
  5. Indication claire d'anticoagulation (source cardiaque présumée de l'embolie, par exemple, fibrillation auriculaire, anévrisme ventriculaire, prothèses valvulaires cardiaques connues, endocardite suspectée ou autre suspicion de pathologie cardio-embolique pour AIT/AVC).
  6. Utilisation continue du ticagrélor ou du clopidogrel pendant 5 jours avant la randomisation
  7. Traitement en cours (dernière dose administrée dans les 10 jours précédant la randomisation) par héparinothérapie ou traitement anticoagulant (par exemple, warfarine ; inhibiteurs de la thrombine tels que dabigatran, argatroban, bivalirudin, ximélagatran ; inhibiteurs du facteur Xa tels que rivaroxaban, edoxaban, apixaban, betrixaban, tanexaban ; hirudine ; héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire).
  8. Réception d'une thrombolyse intraveineuse / intra-artérielle ou d'une thrombectomie mécanique dans les 24 heures précédant la randomisation.
  9. Antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'amylose de l'artère cérébrale.
  10. Antécédents d'anévrisme (y compris anévrisme intracrânien ou anévrisme périphérique)
  11. Diagnostic ou de syndrome coronarien aigu.
  12. Antécédents d'asthme ou de MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique).
  13. Risque élevé de bradyarythmie, comme la maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, syncope liée à la bradycardie sans stimulateur cardiaque installé.
  14. Antécédents de néphropathie urique.
  15. Nécessité anticipée de médicaments antiplaquettaires non étudiés à long terme (> 7 jours) ou d'AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) affectant la fonction plaquettaire.
  16. Antécédents de saignement intracérébral symptomatique non traumatique à tout moment (les microhémorragies asymptomatiques ne sont pas admissibles), saignement gastro-intestinal (GI) au cours des 3 derniers mois ou chirurgie majeure dans les 30 jours.
  17. AIT admissible ou accident vasculaire cérébral mineur induit par angiographie ou chirurgie.
  18. Revascularisation planifiée ou probable dans les 3 prochains mois.
  19. Prévu pour une intervention chirurgicale ou un traitement interventionnel nécessitant l'arrêt du médicament à l'étude.
  20. Comorbidité non cardiovasculaire sévère avec espérance de vie < 3 mois.
  21. Grossesse ou allaitement, et femmes en âge de procréer ne pratiquant pas une contraception fiable et n'ayant pas de test de grossesse négatif documenté.
  22. Reçoit actuellement un médicament ou un dispositif expérimental.
  23. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours.
  24. Incapacité du patient à comprendre et/ou à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi, de l'avis de l'investigateur.
  25. Hématocrite (Hct) < 30%

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: SEUL

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Ticagrélor/AAS
Médicaments : Ticagrelor et Acide acétylsalicylique.
Médicament: Ticagrelor et Acide acétylsalicylique
Ce groupe recevra une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le jour de la randomisation, suivie de 90 mg de ticagrélor deux fois/jour du jour 2 au jour 3 mois ; combiné avec de l'aspirine administrée à une dose totale de 100 à 300 mg le premier jour, suivie de 100 mg 1 fois/jour du jour 2 au jour 21.
Autres noms:
  • Aspirine
  • BRILINTA
ACTIVE_COMPARATOR: Clopidogrel/AAS
Médicaments : Clopidogrel et Acide acétylsalicylique.
Médicament: Clopidogrel et Acide acétylsalicylique
Ce groupe recevra une dose de charge de 300 mg de clopidogrel le jour de la randomisation, suivie de 75 mg 1 fois/jour de clopidogrel du jour 2 au jour 3 mois ; combiné avec de l'aspirine administrée à une dose totale de 100 à 300 mg le premier jour, suivie de 100 mg 1 fois/jour du jour 2 au jour 21.
Autres noms:
  • Plavix
  • Aspirine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Réactivité plaquettaire élevée pendant le traitement (HOPR) définie comme unité de réaction P2Y12 (PRU)> 208 mesurée par le test VerifyNow® à 90 jours
Délai: 90 jours
90 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
HOPR à 90 jours chez des sujets porteurs de variants génétiques affectant le métabolisme du Clopidogrel.
Délai: 90 jours
HOPR défini comme unité de réaction P2Y12 (PRU)> 208 mesuré par le test VerifyNow®
90 jours
Nouveaux événements vasculaires définis comme tout événement parmi les suivants : Tout accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragie).
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
Tous les nouveaux événements vasculaires seront évalués par au moins deux neurologues sur la base de la neuroimagerie et des caractéristiques cliniques. En cas de désaccord, un troisième neurologue senior a été consulté pour parvenir à une décision consensuelle.
90 jours, 6 mois, 1 an
Nouveaux événements vasculaires cliniques composites (AVC ischémique/AVC hémorragique/AIT/infarctus du myocarde/décès vasculaire) en tant que cluster.
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
Tous les nouveaux événements vasculaires cliniques composites seront évalués par au moins deux neurologues sur la base d'examens de laboratoire, d'imagerie et de caractéristiques cliniques. En cas de désaccord, un troisième neurologue senior a été consulté pour parvenir à une décision consensuelle.
90 jours, 6 mois, 1 an
Réactivité plaquettaire élevée pendant le traitement définie comme PRU> 208 mesurée par le test VerifyNow®.
Délai: 2 heures, 24 heures, 7 jours
2 heures, 24 heures, 7 jours
Réactivité plaquettaire élevée pendant le traitement définie comme unité de réactivité à l'aspirine (ARU)> 555 mesurée par le test VerifyNow®.
Délai: 7 jours
7 jours
HOPR défini comme l'amplitude maximale de l'adénosine diphosphate (MA-ADP)> 47 mesurée par Thrombelastography Platelet Mapping Assay (TEG) en utilisant l'inducteur de l'adénosine diphosphate.
Délai: 90 jours
90 jours
Réactivité plaquettaire résiduelle définie comme la valeur de PRU.
Délai: 2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
Réactivité plaquettaire résiduelle définie comme la valeur de l'unité de réaction de l'aspirine (ARU).
Délai: 7 jours
7 jours
Réactivité plaquettaire résiduelle définie comme la valeur de MA-ADP.
Délai: 7 jours, 90 jours
7 jours, 90 jours
Réactivité plaquettaire résiduelle définie comme la valeur de l'amplitude maximale de l'acide acétylsalicylique (MA-AA) mesurée par TEG.
Délai: 7 jours
7 jours
Changement de réactivité plaquettaire résiduelle par rapport à la ligne de base dans PRU.
Délai: 2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
Changement de réactivité plaquettaire résiduelle par rapport à la ligne de base dans l'ARU.
Délai: 7 jours
7 jours
L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA) mesurée par le test VerifyNow®.
Délai: 2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
L'inhibition TEG-plaquettaire (TPI) mesurée par TEG.
Délai: 7 jours, 90 jours
7 jours, 90 jours
Changement d'inhibition plaquettaire par rapport à la ligne de base dans l'IPA.
Délai: 2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
2 heures, 24 heures, 7 jours, 90 jours
Changement d'inhibition plaquettaire par rapport à la ligne de base dans le TPI.
Délai: 7 jours, 90 jours
7 jours, 90 jours
Réactivité plaquettaire résiduelle détectée par AspirinWorks.
Délai: 7 jours
7 jours
Réactivité plaquettaire résiduelle détectée par PL Platelet Analyzer (SINNOWA®).
Délai: 7 jours, 90 jours
7 jours, 90 jours
Changements de score de l'échelle de Rankin modifiée (continus) et dichotomisés en pourcentage avec un score de 0-2 contre 3-6.
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
90 jours, 6 mois, 1 an
Analyse exploratoire supplémentaire de l'efficacité :Déficience (modifications des scores NIHSS à 90 jours, 6 mois, 1 an de suivi)
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
90 jours, 6 mois, 1 an
Analyse exploratoire d'efficacité supplémentaire : qualité de vie (l'échelle EuroQol-5D version 3 niveaux [EQ-5D-3L]).
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
90 jours, 6 mois, 1 an
Hémorragie majeure (définition PLATO), y compris mortelle/mettant la vie en danger et autre.
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
La définition PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) d'une hémorragie majeure mortelle/mettant la vie en danger est l'une des suivantes : hémorragie fatale, intracrânienne, intrapéricardique avec tamponnade cardiaque, choc hypovolémique ou hypotension grave due à une hémorragie et nécessitant des vasopresseurs ou une intervention chirurgicale, Saignement cliniquement manifeste ou apparent associé à une diminution de l'hémoglobine (Hb) de plus de 50 g/L, Transfusion de 4 unités ou plus (sang total ou concentré de globules rouges [PRBC]) pour saignement. La définition PLATO d'un autre saignement majeur est l'une des suivantes : considérablement invalidant (par ex. intraoculaire avec perte de vision permanente), Saignement cliniquement manifeste ou apparent associé à une diminution de l'Hb de 30 g/L à 50 g/L, Transfusion de 2-3 unités (sang total ou PRBC) pour saignement.
90 jours, 6 mois, 1 an
Événements hémorragiques intracrâniens.
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
Les événements hémorragiques intracrâniens sont évalués par tomodensitométrie cérébrale (CT) ou IRM pondérée en étoile T2 par écho à rappel de gradient (GRE).
90 jours, 6 mois, 1 an
Mortalité totale.
Délai: 90 jours, 6 mois, 1 an
Tous les décès signalés après la randomisation seront enregistrés et jugés. Les décès seront sous-classés par le comité de sélection comme cardiovasculaires ou non cardiovasculaires.
90 jours, 6 mois, 1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Beijing Tiantan Hospital

Collaborateurs

Beijing Municipal Science & Technology Commission

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2015

Achèvement primaire (RÉEL)

1 mars 2017

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mars 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 juillet 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juillet 2015

Première publication (ESTIMATION)

23 juillet 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

24 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 juillet 2020

Dernière vérification

1 décembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D151100002015001
  • 81322019 (OTHER_GRANT: National Natural Science Foundation of China)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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