Inhibition de MEK et MET dans le cancer colorectal (MErCuRIC1)

CRITÈRES D'INCLUSION (Les critères d'inclusion pour la phase d'augmentation de la dose initiale terminée à l'aide de PF-02341066/PD-0325901 sont énumérés à l'annexe 7.) Tous les patients

• Âge ≥ 16 ans (>18 ans en France)
• Statut de performance ECOG 0-1 (Annexe 1)
• Fonction respiratoire adéquate lors de l'évaluation clinique
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA)┼
• Capable de donner un consentement éclairé avant toute procédure de dépistage en cours et être capable de se conformer au protocole et à ses exigences
• Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous :
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9g/dl (transfusion pour y parvenir autorisée),
• Neutrophiles ≥ 1 500/μl,
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/μl,
• AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, patient avec métastases hépatiques ≤ 5 × LSN,
• Phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN,
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN,
• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft Gault ou par l'EDTA) (Annexe 2)
• Capable d'avaler des médicaments par voie orale
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.

Phase d'escalade de dose :

• Patients atteints de tumeurs solides avancées
• Patients pour lesquels l'association du PF-02341066 avec le binimetinib est une option raisonnable.

Phase d'expansion de la dose :

Les patients seront éligibles pour la présélection pour cette phase à condition que :

• Ils ont donné leur consentement éclairé au dépistage.
• Ils sont disposés à subir une biopsie pour évaluer le statut de mutation RAS de la tumeur et l'évaluation c-MET.
• L'investigateur prévoit qu'ils sont susceptibles de satisfaire aux critères d'éligibilité pour l'essai. Le dépistage formel ne doit pas être effectué tant que le résultat du présélection de la tumeur n'est pas connu.

L'éligibilité à l'essai, chez les patients passant le pré-dépistage, nécessite :

• Adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé qui est soit a) RASMT (codon KRAS 12, 13, 61, 117, 146 ; codon NRAS 12, 13, 61, 117, 146) ou b) RASWT/c-MET muté/amplifié ou c) RASWT /c-MET surexprimé avec une maladie évolutive à la fin ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant ou après une chimiothérapie et/ou des thérapies ciblées pour la maladie métastatique.
• Traitement antérieur avec un anticorps monoclonal ciblant l'EGFR pour les patients atteints de CCR muté ou amplifié par RASWT/c-MET ou c) CCR surexprimé par RASWT/c-MET.
• Aucune preuve d'une mutation dans BRAF au codon 600
• Métastases accessibles à la biopsie à 2-3 reprises
• Au moins une autre lésion mesurable (selon RECIST v1.1).
• Ne convient pas à une éventuelle résection curative. ┼Pour les territoires non britanniques : si l'échocardiogramme (ECHO) ne peut pas être effectué, une analyse MUGA peut être effectuée conformément à la politique locale, à la législation nationale applicable et aux approbations pertinentes. La fraction d'éjection cardiaque doit être déterminée telle que mesurée par ECHO au Royaume-Uni.

CRITÈRES D'EXCLUSION (Les critères d'exclusion pour la phase d'augmentation de la dose initiale terminée à l'aide de PF-02341066/PD-0325901 sont énumérés à l'annexe 7.) Tous les patients

• Cardiopathie ischémique instable, troubles du rythme cardiaque, pontage aortocoronarien/périphérique ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement.
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical.
• Insuffisance cardiaque congestive en cours ou troubles du rythme cardiaque de grade NCI CTCAE ≥ 2 ou fibrillation auriculaire non contrôlée.
• Antécédents de présence extensive disséminée / bilatérale ou connue de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle de grade 3 ou 4, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle (PI), de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire. Un antécédent de pneumonite radique est autorisé.
• Toute lésion active du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire celles présentant des lésions symptomatiques radiographiquement instables) et/ou des métastases leptoméningées. Cependant, les patients traités par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie sont éligibles si le patient est resté sans signe de progression de la maladie du SNC ≥ 3 mois. Les patients doivent être en arrêt de corticothérapie depuis ≥ 3 semaines.
• Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale) ;
• Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. NB : Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par binimetinib
• Compression de la moelle épinière à moins d'être traitée avec le patient atteignant un bon contrôle de la douleur et une fonction neurologique stable ou récupérée.
• Méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée.
• Antécédents d'hypoalbuminémie, ou patients atteints d'une maladie péritonéale ou d'une maladie pleurale, nécessitant des ponctions ascitiques ou pleurales.
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne, pression intraoculaire > 21 mmHg ou patient considéré à risque de thrombose veineuse rétinienne (par ex. antécédent de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne.
• Histoire du syndrome de Gilbert.
• Infections actives (y compris hépatite chronique de type B ou C et infection par le VIH si statut connu), anomalie immunologique grave, fonction de la moelle osseuse compromise.
• Autres troubles médicaux aigus ou chroniques graves (y compris les troubles gastro-intestinaux graves, par ex. occlusion intestinale partielle, malabsorption, maladie intestinale inflammatoire active) ou affections psychiatriques ou anomalies de laboratoire qui, selon l'investigateur, feraient du patient un mauvais candidat à l'essai, conféreraient un risque excessif associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament ou pourraient interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats des essais.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.
• Utilisation de médicaments ou d'aliments qui sont connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ou qui sont des substrats du CYP3A4 avec des indices thérapeutiques étroits (voir l'annexe 5).
• Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), hormonothérapie, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, Mitomycine-C) et quatre semaines pour les médicaments expérimentaux avant le traitement. Les patients atteints d'un cancer de la prostate peuvent continuer à recevoir une hormonothérapie pour maintenir les taux d'androgènes castrés.
• ECG de repos avec QTc > 480 ms à 2 instants ou plus sur une période de 24 h (en utilisant la correction de Fredericia).
• Besoin de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (annexe 5).
• Antécédents d'autres tumeurs malignes moins de 3 ans avant le diagnostic du cancer actuel, À L'EXCLUSION des éléments suivants : cancer de la peau autre que le mélanome, carcinome in situ du col de l'utérus traité chirurgicalement à visée curative, autres tumeurs malignes qui ont été traitées à titre curatif et dont la patiente est considérée comme une maladie -gratuit
• Femmes ayant la capacité de devenir enceintes (ou déjà enceintes ou allaitantes). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser une forme de contraception hautement efficace (contraception hormonale orale, injectée ou implantée ou dispositif intra-utérin) en plus du préservatif et du spermicide pendant quatre semaines avant d'entrer dans le procès, pendant le procès et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
• Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, à moins qu'ils n'acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace, y compris une contraception hormonale orale, injectée ou implantée ou un dispositif intra-utérin en plus du préservatif et du spermicide, pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
• Exposition antérieure à l'un des inhibiteurs de HGF, cMET ou MEK.