MEK och MET-hämning vid kolorektal cancer (MErCuRIC1)

INKLUSIONSKRITERIER (Inklusionskriterier för den avslutade initiala dosökningsfasen med PF-02341066/PD-0325901 listas i bilaga 7.) Alla patienter

• Ålder ≥ 16 år (>18 år i Frankrike)
• ECOG-prestandastatus 0-1 (bilaga 1)
• Tillräcklig andningsfunktion vid klinisk bedömning
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % bestämt genom en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram┼
• Kunna ge informerat samtycke innan eventuella screeningprocedurer utförs och vara kapabla att följa protokollet och dess krav
• Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan:
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (transfusion för att uppnå detta tillåts),
• Neutrofiler ≥ 1 500/μl,
• Trombocytantal ≥ 100 000/μl,
• ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, patient med levermetastaser ≤ 5 × ULN,
• Alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN,
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcroft Gaults ekvation eller EDTA) (bilaga 2)
• Kan svälja oral medicin
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.

Dosökningsfas:

• Patienter med avancerade solida tumörer
• Patienter för vilka kombinationen av PF-02341066 med Binimetinib är ett rimligt alternativ.

Dosexpansionsfas:

Patienter kommer att vara berättigade till förhandsscreening för denna fas förutsatt att:

• De har gett informerat samtycke till screening.
• De är villiga att genomgå en biopsi för bedömning av tumörens RAS-mutationsstatus och c-MET-bedömning.
• Utredaren räknar med att de sannolikt kommer att uppfylla behörighetskriterierna för rättegången. Formell screening ska inte utföras förrän resultatet av tumörprescreeningen är känt.

Kvalificering för prövningen för patienter som klarar förundersökning kräver:

• Histologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom som antingen är a) RASMT (KRAS-kodon 12, 13, 61, 117, 146; NRAS-kodon 12, 13, 61, 117, 146) eller b) RASWT/c-MET muterad/raSWT eller c) /c-MET överuttryckt med progressiv sjukdom på eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant terapi eller efter kemoterapi och/eller riktade terapier för metastaserande sjukdom.
• Tidigare behandling med en EGFR-riktad monoklonal antikropp för patienter med RASWT/c-MET muterad eller amplifierad CRC eller c) RASWT/c-MET överuttryckt CRC.
• Inga bevis för en mutation i BRAF vid kodon600
• Metastaser tillgängliga för biopsi vid 2-3 tillfällen
• Minst en annan mätbar lesion (enligt RECIST v1.1).
• Olämplig för potentiell kurativ resektion. ┼För territorier utanför Storbritannien: om ekokardiogram (ECHO) inte kan utföras kan en MUGA-skanning utföras i enlighet med lokal policy, tillämplig nationell lagstiftning och relevanta godkännanden. Hjärtets ejektionsfraktion måste bestämmas enligt mätning av ECHO i Storbritannien.

EXKLUSIONSKRITERIER (Uteslutningskriterier för den avslutade initiala dosökningsfasen med PF-02341066/PD-0325901 listas i bilaga 7.) Alla patienter

• Instabil ischemisk hjärtsjukdom, hjärtrytmrubbningar, kranskärls/perifera bypasstransplantat eller cerebrovaskulär olycka inom 6 månader innan behandling påbörjas.
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots medicinsk behandling.
• Pågående kongestiv hjärtsvikt eller hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grade ≥2 eller okontrollerat förmaksflimmer.
• Historik med omfattande spridd/bilateral eller känd närvaro av grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom, inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom (ILD), obliterativ bronkiolit och lungfibros. En historia av tidigare strålningspneumonit är tillåten.
• Alla aktiva lesioner i centrala nervsystemet (CNS) (dvs de med radiografiskt instabila, symtomatiska lesioner) och/eller leptomeningeala metastaser. Patienter som behandlas med stereotaktisk strålbehandling eller kirurgi är dock berättigade om patienten förblev utan tecken på CNS-sjukdomsprogression ≥ 3 månader. Patienter måste vara borta från kortikosteroidbehandling i ≥ 3 veckor.
• Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi);
• Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsrutin efter den första dosen av studiebehandlingen. OBS: Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med Binimetinib
• Ryggmärgskompression om den inte behandlas med att patienten uppnår god smärtkontroll och stabil eller återställd neurologisk funktion.
• Karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom.
• Anamnes på hypoalbuminemi, eller patienter med peritoneal sjukdom eller pleural sjukdom, där det finns ett behov av ascitic eller pleural tryck.
• Anamnes med retinal venocklusion, intraokulärt tryck > 21 mmHg eller patient som anses ha risk för retinal ventrombos (t. historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Historik av retinal degenerativ sjukdom.
• Historien om Gilberts syndrom.
• Aktiva infektioner (inklusive kronisk hepatit typ B eller C och HIV-infektion om status känt), allvarlig immunologisk defekt, försämrad benmärgsfunktion.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska (inklusive svåra gastrointestinala störningar t.ex. partiell tarmobstruktion, malabsorption, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom) eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som utredaren anser skulle göra patienten till en dålig prövningskandidat, skulle ge överrisker förknippad med studiedeltagande eller läkemedelsadministrering eller skulle kunna störa protokollefterlevnaden eller tolkningen av försöksresultat.
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.
• Användning av läkemedel eller livsmedel som är kända potenta CYP3A4-hämmare eller -hämmare eller är CYP3A4-substrat med snäva terapeutiska index (se bilaga 5).
• Strålbehandling (utom av palliativa skäl), endokrin behandling, immunterapi eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C) och fyra veckor för prövningsläkemedel före behandling. Patienter med prostatacancer kan fortsätta att få endokrin behandling för att upprätthålla kastratnivåer av androgener.
• Vilo-EKG med QTc > 480 msek vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod (med Fredericia-korrigering).
• Krav på läkemedel som är känt för att förlänga QT-intervallet (bilaga 5).
• Historik av annan malignitet mindre än 3 år före diagnosen av aktuell cancer, EXKLUSIVE följande: Icke-melanom hudcancer, in situ karcinom i livmoderhalsen behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, andra maligna tumörer som har behandlats kurativt och patienten anses vara sjukdom -fri
• Kvinnor med förmåga att bli gravida (eller redan gravida eller ammande). Men de kvinnliga patienter som har ett negativt serumgraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda en mycket effektiv form av preventivmedel (oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel eller intrauterin enhet) utöver kondom plus spermiedödande medel i fyra veckor innan de går in i rättegång, under rättegången och under sex månader efteråt anses vara behöriga.
• Manliga patienter med partner i fertil ålder såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av mycket effektiv preventivmedel, inklusive orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel eller intrauterin enhet utöver kondom plus spermiedödande medel, under prövningen och i sex månader efteråt). Män med gravida eller ammande partner bör rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.
• Tidigare exponering för någon av en HGF, cMET eller en MEK-hämmare.