Inibizione di MEK e MET nel cancro colorettale (MErCuRIC1)

CRITERI DI INCLUSIONE (I criteri di inclusione per la fase iniziale di escalation della dose completata utilizzando PF-02341066/PD-0325901 sono elencati nell'Appendice 7.) Tutti i pazienti

• Età ≥ 16 anni (>18 anni in Francia)
• Performance status ECOG 0-1 (Appendice 1)
• Adeguata funzione respiratoria alla valutazione clinica
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma┼
• In grado di fornire il consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening ed essere in grado di rispettare il protocollo e i suoi requisiti
• Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito:
• Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl (è consentita la trasfusione per raggiungere questo obiettivo),
• Neutrofili ≥ 1.500/μl,
• Conta piastrinica ≥ 100.000/μl,
• AST o ALT ≤ 2,5 x ULN, paziente con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN,
• Fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN,
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN,
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolato con l'equazione di Cockcroft Gault o con EDTA) (Appendice 2)
• In grado di ingoiare farmaci per via orale
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

Fase di escalation della dose:

• Pazienti con qualsiasi tumore solido avanzato
• Pazienti per i quali la combinazione di PF-02341066 con Binimetinib è un'opzione ragionevole.

Fase di espansione della dose:

I pazienti saranno idonei per il pre-screening per questa fase a condizione che:

• Hanno dato il consenso informato allo screening.
• Sono disposti a sottoporsi a una biopsia per la valutazione dello stato della mutazione RAS del tumore e la valutazione del c-MET.
• L'investigatore prevede che è probabile che soddisfino i criteri di ammissibilità per il processo. Lo screening formale non deve essere eseguito finché non si conosce il risultato del pre-screening del tumore.

L'idoneità alla sperimentazione, nei pazienti che superano il pre-screening, richiede:

• Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente che è a) RASMT (codone KRAS 12, 13, 61, 117, 146; codone NRAS 12, 13, 61, 117, 146) o b) RASWT/c-MET mutato/amplificato o c) RASWT /c-MET sovraespresso con malattia progressiva durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante o dopo chemioterapia e/o terapie mirate per la malattia metastatica.
• Trattamento precedente con un anticorpo monoclonale mirato all'EGFR per pazienti con CRC mutato o amplificato con RASWT/c-MET o c) CRC con sovraespressione di RASWT/c-MET.
• Nessuna evidenza di una mutazione in BRAF a codon600
• Metastasi accessibili per la biopsia in 2-3 occasioni
• Almeno un'altra lesione misurabile (secondo RECIST v1.1).
• Non adatto per una potenziale resezione curativa. ┼ Per i territori al di fuori del Regno Unito: se non è possibile eseguire l'ecocardiogramma (ECHO), è possibile eseguire una scansione MUGA in conformità con la politica locale, la legislazione nazionale applicabile e le relative approvazioni. La frazione di eiezione cardiaca deve essere determinata come misurata da ECHO nel Regno Unito.

CRITERI DI ESCLUSIONE (I criteri di esclusione per la fase di escalation della dose iniziale completata utilizzando PF-02341066/PD-0325901 sono elencati nell'Appendice 7.) Tutti i pazienti

• Cardiopatia ischemica instabile, aritmie cardiache, bypass coronarico/periferico o accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento medico.
• Insufficienza cardiaca congestizia in corso o aritmie cardiache di grado NCI CTCAE ≥2 o fibrillazione atriale incontrollata.
• Anamnesi di presenza estesa disseminata/bilaterale o nota di fibrosi interstiziale di grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale, inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale (ILD), bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. È consentita una storia di precedente polmonite da radiazioni.
• Qualsiasi lesione attiva del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni sintomatiche radiograficamente instabili) e/o metastasi leptomeningee. Tuttavia, i pazienti trattati con radioterapia o chirurgia stereotassica sono ammissibili se il paziente è rimasto senza evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale ≥ 3 mesi. I pazienti devono interrompere la terapia con corticosteroidi per ≥ 3 settimane.
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di CK (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale);
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. NB: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare aumenti significativi dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con Binimetinib
• Compressione del midollo spinale a meno che non venga trattata con il paziente che raggiunge un buon controllo del dolore e una funzione neurologica stabile o recuperata.
• Meningite cancerosa o malattia leptomeningea.
• Anamnesi di ipoalbuminemia, o pazienti con malattia peritoneale o malattia pleurica, dove vi è la necessità di prelievi ascitici o pleurici.
• Storia di occlusione venosa retinica, pressione intraoculare > 21 mmHg o paziente considerato a rischio di trombosi venosa retinica (ad es. storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità).
• Storia di malattia degenerativa della retina.
• Storia della sindrome di Gilbert.
• Infezioni attive (inclusa epatite cronica di tipo B o C e infezione da HIV se lo stato è noto), grave difetto immunologico, compromissione della funzionalità del midollo osseo.
• Altri gravi disturbi medici acuti o cronici (inclusi gravi disturbi gastrointestinali, ad es. ostruzione intestinale parziale, malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale attiva) o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ritiene renderebbero il paziente un candidato scarso per lo studio, darebbero un rischio eccessivo associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco o potrebbero interferire con la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Uso di farmaci o alimenti che sono noti potenti inibitori o inibitori del CYP3A4 o sono substrati del CYP3A4 con indici terapeutici ristretti (vedere Appendice 5).
• Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C) e quattro settimane per medicinali sperimentali prima del trattamento. I pazienti con cancro alla prostata possono continuare a ricevere la terapia endocrina per mantenere i livelli castrati di androgeni.
• ECG a riposo con QTc > 480 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore (utilizzando la correzione Fredericia).
• Requisito per farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (Appendice 5).
• Storia di altri tumori maligni meno di 3 anni prima della diagnosi del cancro attuale, ESCLUSI i seguenti: cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice trattato chirurgicamente con intento curativo, altri tumori maligni che sono stati trattati in modo curativo e il paziente è considerato malato -gratuito
• Donne in grado di rimanere incinte (o già in gravidanza o in allattamento). Tuttavia, le pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata o dispositivo intrauterino) in aggiunta al preservativo più spermicida per quattro settimane prima di entrare nel dibattimentale, durante il dibattimento e per i sei mesi successivi sono considerati ammissibili.
• Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace tra cui contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata o dispositivo intrauterino in aggiunta al preservativo più spermicida, durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
• Precedente esposizione a qualsiasi inibitore di HGF, cMET o MEK.