MEK- en MET-remming bij colorectale kanker (MErCuRIC1)

INSLUITINGSCRITERIA (Inclusiecriteria voor de voltooide initiële dosisescalatiefase met behulp van PF-02341066/PD-0325901 staan ​​vermeld in Bijlage 7.) Alle patiënten

• Leeftijd ≥ 16 jaar (>18 jaar in Frankrijk)
• ECOG prestatiestatus 0-1 (Bijlage 1)
• Adequate ademhalingsfunctie bij klinische beoordeling
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram┼
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven voordat screeningprocedures worden uitgevoerd en in staat zijn om te voldoen aan het protocol en de vereisten ervan
• Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken:
• Hemoglobine (Hb) ≥ 9g/dl (transfusie om dit te bereiken toegestaan),
• Neutrofielen ≥ 1.500/μl,
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl,
• ASAT of ALAT ≤ 2,5 x ULN, patiënt met levermetastasen ≤ 5 × ULN,
• Alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN,
• Serum Bilirubine ≤ 1,5 x ULN,
• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend met de Cockcroft Gault-vergelijking of met EDTA) (bijlage 2)
• Orale medicatie kunnen slikken
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

Dosisescalatiefase:

• Patiënten met gevorderde solide tumoren
• Patiënten voor wie de combinatie van PF-02341066 met Binimetinib een redelijke optie is.

Dosis uitbreidingsfase:

Patiënten komen in aanmerking voor prescreening voor deze fase op voorwaarde dat:

• Ze hebben geïnformeerde toestemming gegeven voor screening.
• Ze zijn bereid een biopsie te ondergaan voor beoordeling van de RAS-mutatiestatus van de tumor en c-MET-beoordeling.
• De onderzoeker verwacht dat ze waarschijnlijk zullen voldoen aan de geschiktheidscriteria voor het proces. Formele screening mag pas worden uitgevoerd als het resultaat van de prescreening van de tumor bekend is.

Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, bij patiënten die slagen voor de prescreening, is het volgende vereist:

• Histologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom dat ofwel a) RASMT (KRAS codon 12, 13, 61, 117, 146; NRAS codon 12, 13, 61, 117, 146) of b) RASWT/c-MET gemuteerd/geamplificeerd is of c) RASWT /c-MET tot overexpressie gebracht met progressieve ziekte op of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie of na chemotherapie en/of gerichte therapieën voor gemetastaseerde ziekte.
• Voorafgaande behandeling met een op EGFR gericht monoklonaal antilichaam voor patiënten met RASWT/c-MET gemuteerd of geamplificeerd CRC of c) RASWT/c-MET tot overexpressie gebracht CRC.
• Geen bewijs voor een mutatie in BRAF bij codon600
• Metastasen toegankelijk voor biopsie bij 2-3 gelegenheden
• Ten minste één andere meetbare laesie (volgens RECIST v1.1).
• Niet geschikt voor eventuele curatieve resectie. ┼Voor niet-Britse gebieden: als echocardiogram (ECHO) niet kan worden uitgevoerd, kan een MUGA-scan worden uitgevoerd in overeenstemming met lokaal beleid, toepasselijke nationale wetgeving en relevante goedkeuringen. Cardiale ejectiefractie moet worden bepaald zoals gemeten door ECHO in het VK.

UITSLUITINGSCRITERIA (Uitsluitingscriteria voor de voltooide initiële dosisescalatiefase met behulp van PF-02341066/PD-0325901 staan ​​vermeld in bijlage 7.) Alle patiënten

• Instabiele ischemische hartziekte, hartritmestoornissen, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks medische behandeling.
• Aanhoudend congestief hartfalen of hartritmestoornissen van NCI CTCAE Graad ≥2 of ongecontroleerde atriale fibrillatie.
• Voorgeschiedenis van uitgebreide gedissemineerde/bilaterale of bekende aanwezigheid van graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte (ILD), obliteratieve bronchiolitis en pulmonale fibrose. Een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis is toegestaan.
• Elke actieve laesie van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. die met radiografisch onstabiele, symptomatische laesies) en/of leptomeningeale metastasen. Patiënten die worden behandeld met stereotactische radiotherapie of chirurgie komen echter in aanmerking als de patiënt ≥ 3 maanden zonder bewijs van CZS-ziekteprogressie bleef. Patiënten moeten ≥ 3 weken geen behandeling met corticosteroïden ondergaan.
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie);
• Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. NB: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens de behandeling met Binimetinib.
• Compressie van het ruggenmerg, tenzij behandeld met de patiënt die een goede pijnbeheersing en een stabiele of herstelde neurologische functie bereikt.
• Carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte.
• Voorgeschiedenis van hypoalbuminemie, of patiënten met peritoneale ziekte of pleurale ziekte, waarbij ascitische of pleurale taps nodig zijn.
• Voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie, intraoculaire druk > 21 mmHg of patiënt die risico loopt op retinale veneuze trombose (bijv. geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• Actieve infecties (waaronder chronische hepatitis type B of C en hiv-infectie indien de status bekend is), ernstig immunologisch defect, verminderde beenmergfunctie.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen (waaronder ernstige gastro-intestinale stoornissen, b.v. gedeeltelijke darmobstructie, malabsorptie, actieve inflammatoire darmaandoening) of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen waarvan de onderzoeker van mening is dat de patiënt een slechte kandidaat voor het onderzoek zou zijn, een te hoog risico zou opleveren in verband met deelname aan het onderzoek of medicijntoediening of de naleving van het protocol of de interpretatie ervan zou kunnen verstoren van proefresultaten.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers of -remmers zijn of CYP3A4-substraten zijn met een smalle therapeutische breedte (zie bijlage 5).
• Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C) en vier weken voor geneesmiddelen voor onderzoek vóór de behandeling. Patiënten met prostaatkanker kunnen endocriene therapie blijven krijgen om de gecastreerde niveaus van androgenen op peil te houden.
• Rust-ECG met QTc > 480 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur (met behulp van Fredericia-correctie).
• Eis voor medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt (bijlage 5).
• Geschiedenis van andere maligniteiten minder dan 3 jaar vóór de diagnose van huidige kanker, MET UITSLUITING van het volgende: niet-melanome huidkanker, in situ baarmoederhalscarcinoom chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, andere kwaadaardige tumoren die curatief zijn behandeld en patiënt als ziekte wordt beschouwd -vrij
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (of al zwanger zijn of borstvoeding geven). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve vorm van anticonceptie (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie of spiraaltje) naast condoom plus zaaddodend middel gedurende vier weken voordat ze het ziekenhuis betreden proef, tijdens de proef en gedurende zes maanden daarna in aanmerking komen.
• Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd, tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door tijdens het onderzoek één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, waaronder orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie of spiraaltje in de baarmoeder naast condoom plus zaaddodend middel en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie (condoom plus zaaddodende gel) te gebruiken om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.
• Eerdere blootstelling aan een HGF-, cMET- of MEK-remmer.