Inibição de MEK e MET no Câncer Colorretal (MErCuRIC1)

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO (Os critérios de inclusão para a fase de escalonamento de dose inicial concluída usando PF-02341066/PD-0325901 estão listados no Apêndice 7.) Todos os pacientes

• Idade ≥ 16 anos (>18 anos na França)
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Apêndice 1)
• Função respiratória adequada na avaliação clínica
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma┼
• Capaz de dar consentimento informado antes da realização de qualquer procedimento de triagem e ser capaz de cumprir o protocolo e seus requisitos
• Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo:
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9g/dl (permitida transfusão para atingir este valor),
• Neutrófilos ≥ 1.500/μl,
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μl,
• AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, paciente com metástases hepáticas ≤ 5 x LSN,
• Fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN,
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN,
• Depuração de creatinina ≥ 50ml/min (calculado pela equação de Cockcroft Gault, ou por EDTA) (Apêndice 2)
• Capaz de engolir medicação oral
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

Fase de escalonamento de dose:

• Pacientes com quaisquer tumores sólidos avançados
• Pacientes para os quais a combinação de PF-02341066 com Binimetinibe é uma opção razoável.

Fase de expansão da dose:

Os pacientes serão elegíveis para pré-triagem para esta fase, desde que:

• Eles deram consentimento informado para a triagem.
• Eles estão dispostos a se submeter a uma biópsia para avaliação do estado de mutação RAS do tumor e avaliação de c-MET.
• O Investigador antecipa que é provável que satisfaçam os critérios de elegibilidade para o ensaio. A triagem formal não deve ser realizada até que o resultado da pré-triagem do tumor seja conhecido.

A elegibilidade para o estudo, em pacientes que passam na pré-triagem, requer:

• Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente que é a) RASMT (KRAS códon 12, 13, 61, 117, 146; NRAS códon 12, 13, 61, 117, 146) ou b) RASWT/c-MET mutado/amplificado ou c) RASWT /c-MET superexpresso com doença progressiva durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante ou após quimioterapia e/ou terapias direcionadas para doença metastática.
• Tratamento prévio com um anticorpo monoclonal direcionado a EGFR para pacientes com CRC amplificado ou mutado de RASWT/c-MET ou c) CRC superexpresso de RASWT/c-MET.
• Nenhuma evidência para uma mutação em BRAF no códon 600
• Metástases acessíveis para biópsia em 2-3 ocasiões
• Pelo menos uma outra lesão mensurável (de acordo com RECIST v1.1).
• Inadequado para potencial ressecção curativa. ┼Para territórios fora do Reino Unido: se o ecocardiograma (ECHO) não puder ser realizado, uma varredura MUGA pode ser realizada em conformidade com a política local, legislação nacional aplicável e aprovações relevantes. A fração de ejeção cardíaca deve ser determinada conforme medida pelo ECHO no Reino Unido.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (Os critérios de exclusão para a fase de escalonamento de dose inicial concluída usando PF-02341066/PD-0325901 estão listados no Apêndice 7.) Todos os pacientes

• Doença cardíaca isquêmica instável, disritmias cardíacas, cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao início do tratamento.
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico.
• Insuficiência cardíaca congestiva contínua ou arritmias cardíacas de Grau NCI CTCAE ≥2 ou fibrilação atrial não controlada.
• História de extensa presença disseminada/bilateral ou conhecida de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial (DPI), bronquiolite obliterativa e fibrose pulmonar. Uma história de pneumonite por radiação prévia é permitida.
• Qualquer lesão ativa do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, aquelas com lesões radiograficamente instáveis ​​e sintomáticas) e/ou metástases leptomeníngeas. No entanto, os pacientes tratados com radioterapia estereotáxica ou cirurgia são elegíveis se o paciente permanecer sem evidência de progressão da doença do SNC ≥ 3 meses. Os pacientes devem ficar sem terapia com corticosteroides por ≥ 3 semanas.
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal);
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. NB: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com Binimetinibe
• Compressão da medula espinhal, a menos que seja tratada com o paciente obtendo bom controle da dor e função neurológica estável ou recuperada.
• Meningite Carcinomatosa ou Doença Leptomeníngea.
• História de hipoalbuminemia, ou pacientes com doença peritoneal ou doença pleural, onde há necessidade de punções ascíticas ou pleurais.
• História de oclusão venosa retiniana, pressão intraocular > 21 mmHg ou paciente considerado em risco de trombose venosa retiniana (ex. história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
• Histórico de doença degenerativa da retina.
• História da síndrome de Gilbert.
• Infecções ativas (incluindo hepatite crônica tipo B ou C e infecção por HIV se o status for conhecido), defeito imunológico grave, função da medula óssea comprometida.
• Outras doenças graves agudas ou crônicas (incluindo distúrbios gastrointestinais graves, por ex. obstrução intestinal parcial, má absorção, doença inflamatória intestinal ativa) ou condições psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais que o investigador considera que tornariam o paciente um candidato ruim ao estudo, transmitiriam risco excessivo associado à participação no estudo ou administração de medicamentos ou poderiam interferir na conformidade do protocolo ou na interpretação dos resultados do ensaio.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Uso de drogas ou alimentos que são inibidores potentes do CYP3A4 ou inibidores ou são substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (ver Apêndice 5).
• Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C) e quatro semanas para medicamentos experimentais antes do tratamento. Pacientes com câncer de próstata podem continuar a receber terapia endócrina para manter os níveis de castração de andrógenos.
• ECG de repouso com QTc > 480 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24h (usando correção de Fredericia).
• Requisito de medicação conhecida por prolongar o intervalo QT (Apêndice 5).
• História de outra malignidade menos de 3 anos antes do diagnóstico do câncer atual, EXCLUINDO o seguinte: câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero tratado cirurgicamente com intenção curativa, outros tumores malignos que foram tratados curativamente e o paciente é considerado doente -livre
• Mulheres com capacidade de engravidar (ou já grávidas ou lactantes). No entanto, as pacientes do sexo feminino que tiverem um teste de gravidez sérico negativo antes da inscrição e concordarem em usar uma forma altamente eficaz de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada ou dispositivo intra-uterino), além de preservativo mais espermicida por quatro semanas antes de entrar no julgamento, durante o julgamento e por seis meses depois são considerados elegíveis.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz, incluindo contracepção hormonal oral, injetável ou implantada ou dispositivo intra-uterino, além de preservativo mais espermicida, durante o estudo e por seis meses depois). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
• Exposição prévia a qualquer inibidor de HGF, cMET ou MEK.