Inhibice MEK a MET u kolorektálního karcinomu (MErCuRIC1)

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ (Kritéria pro zahrnutí pro dokončenou fázi počátečního zvyšování dávky pomocí PF-02341066/PD-0325901 jsou uvedena v příloze 7.) Všichni pacienti

• Věk ≥ 16 let (>18 let ve Francii)
• Stav výkonu ECOG 0-1 (příloha 1)
• Přiměřená respirační funkce podle klinického hodnocení
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem┼
• Schopný dát informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a být schopen splnit protokol a jeho požadavky
• Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže:
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (povolená transfuze k dosažení tohoto cíle),
• Neutrofily ≥ 1 500/μl,
• počet krevních destiček ≥ 100 000/μl,
• AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN, pacient s jaterními metastázami ≤ 5 x ULN,
• alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN,
• sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno podle rovnice Cockcrofta Gaulta nebo podle EDTA) (příloha 2)
• Schopný polykat perorální léky
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

Fáze eskalace dávky:

• Pacienti s jakýmkoli pokročilým solidním nádorem
• Pacienti, pro které je kombinace PF-02341066 s binimetinibem rozumnou volbou.

Fáze expanze dávky:

Pacienti budou mít nárok na předběžný screening pro tuto fázi za předpokladu, že:

• Dali informovaný souhlas se screeningem.
• Jsou ochotni podstoupit biopsii pro posouzení mutačního stavu nádoru RAS a hodnocení c-MET.
• Zkoušející předpokládá, že pravděpodobně splní kritéria způsobilosti pro zkoušku. Formální screening by neměl být prováděn, dokud není znám výsledek předběžného screeningu nádoru.

Způsobilost ke studii u pacientů, kteří prošli předběžným screeningem, vyžaduje:

• Histologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom, který je buď a) RASMT (kodon KRAS 12, 13, 61, 117, 146; kodon NRAS 12, 13, 61, 117, 146) nebo b) RASWT/c-MET mutovaný/amplifikován nebo c) RASWT /c-MET nadměrně exprimovaný s progresivním onemocněním během nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie nebo po chemoterapii a/nebo cílených terapiích metastatického onemocnění.
• Předchozí léčba EGFR cílenou monoklonální protilátkou u pacientů s RASWT/c-MET mutovaným nebo amplifikovaným CRC nebo c) CRC nadměrně exprimovaným RASWT/c-MET.
• Žádný důkaz pro mutaci v BRAF na kodonu 600
• Metastázy dostupné pro biopsii při 2-3 příležitostech
• Alespoň jedna další měřitelná léze (podle RECIST v1.1).
• Nevhodné pro případnou kurativní resekci. ┼Pro území mimo Spojené království: pokud nelze provést echokardiogram (ECHO), lze provést sken MUGA v souladu s místní politikou, platnou národní legislativou a příslušnými schváleními. Srdeční ejekční frakce musí být stanovena podle měření ECHO ve Spojeném království.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (Kritéria vyloučení pro dokončenou fázi počátečního zvyšování dávky pomocí PF-02341066/PD-0325901 jsou uvedena v příloze 7.) Všichni pacienti

• Nestabilní ischemická choroba srdeční, srdeční dysrytmie, bypass koronární/periferní tepny nebo cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před zahájením léčby.
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařské léčbě.
• Pokračující městnavé srdeční selhání nebo srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2 nebo nekontrolovaná fibrilace síní.
• Anamnéza rozsáhlé diseminované/bilaterální nebo známé přítomnosti intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiálního plicního onemocnění, včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby (ILD), obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy. Je povolena anamnéza předchozí radiační pneumonitidy.
• Jakákoli aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s rentgenologicky nestabilními, symptomatickými lézemi) a/nebo leptomeningeální metastázy. Pacienti léčení stereotaktickou radioterapií nebo chirurgickým zákrokem jsou však způsobilí, pokud pacient zůstal bez známek progrese onemocnění CNS ≥ 3 měsíce. Pacienti musí být bez kortikosteroidní terapie po dobu ≥ 3 týdnů.
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie);
• Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Poznámka: Během léčby binimetinibem je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení plazmatických hladin CK
• Komprese míchy, pokud není léčena tak, že pacient dosáhne dobré kontroly bolesti a stabilní nebo obnovené neurologické funkce.
• Karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění.
• Anamnéza hypoalbuminémie nebo pacienti s peritoneálním onemocněním nebo pleurálním onemocněním, kde je potřeba ascitické nebo pleurální tapy.
• Okluze retinální žíly v anamnéze, nitrooční tlak > 21 mmHg nebo pacient s rizikem trombózy retinální žíly (např. anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů).
• Historie degenerativního onemocnění sítnice.
• Historie Gilbertova syndromu.
• Aktivní infekce (včetně chronické hepatitidy typu B nebo C a infekce HIV, pokud je znám stav), závažný imunologický defekt, zhoršená funkce kostní dřeně.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní potíže (včetně závažných gastrointestinálních poruch, např. částečná střevní obstrukce, malabsorpce, aktivní zánětlivé onemocnění střev) nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že by z pacienta udělaly špatného kandidáta na studii, přinesly by nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léků nebo by mohly narušit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků zkoušek.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu.
• Užívání léků nebo potravin, které jsou známými silnými inhibitory nebo inhibitory CYP3A4 nebo jsou substráty CYP3A4 s úzkými terapeutickými indexy (viz Příloha 5).
• Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šesti týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) a čtyř týdnů u hodnocených léčivých přípravků před léčbou. Pacienti s rakovinou prostaty mohou pokračovat v endokrinní terapii k udržení kastračních hladin androgenů.
• Klidové EKG s QTc > 480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin (s použitím korekce Fredericia).
• Požadavek na léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (Příloha 5).
• Anamnéza jiného zhoubného nádoru méně než 3 roky před diagnózou současného zhoubného nádoru, KROMĚ: nemelanomového zhoubného nádoru kůže, in situ karcinomu děložního čípku léčeného chirurgicky s kurativním záměrem, jiných zhoubných nádorů, které byly léčeny kurativním způsobem a pacient je považován za nemoc -volný, uvolnit
• Ženy se schopností otěhotnět (nebo již těhotné nebo kojící). Nicméně pacientky, které mají před zařazením negativní sérový těhotenský test a souhlasí s tím, že čtyři týdny před vstupem do nemocnice budou kromě kondomu a spermicidu používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovanou hormonální antikoncepci nebo nitroděložní tělísko). za způsobilé jsou považovány za způsobilé.
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku, pokud nesouhlasí s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce, včetně orální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo nitroděložního tělíska kromě kondomu a spermicidu během studie a po dobu šesti měsíců). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
• Před vystavením jakémukoli inhibitoru HGF, cMET nebo MEK.