대장암에서 MEK 및 MET 억제 (MErCuRIC1)

포함 기준 (PF-02341066/PD-0325901을 사용하여 완료된 초기 용량 증량 단계에 대한 포함 기준은 부록 7에 나열되어 있습니다.) 모든 환자

• 연령 ≥ 16세(프랑스의 경우 >18세)
• ECOG 수행 상태 0-1(부록 1)
• 임상 평가에서 적절한 호흡 기능
• MUGA(Multigated Acquisition) 스캔 또는 심초음파┼에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%
• 스크리닝 절차가 수행되기 전에 정보에 입각한 동의를 할 수 있고 프로토콜 및 해당 요구 사항을 준수할 수 있어야 합니다.
• 아래 표시된 범위 내의 혈액학적 및 생화학적 지표:
• 헤모글로빈(Hb) ≥ 9g/dl(이를 달성하기 위한 수혈 허용),
• 호중구 ≥ 1,500/μl,
• 혈소판 수 ≥ 100,000/μl,
• AST 또는 ALT ≤ 2.5 x ULN, 간 전이가 있는 환자 ≤ 5 x ULN,
• 알칼리성 포스파타제 ≤ 5 x ULN,
• 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN,
• 크레아티닌 청소율 ≥ 50ml/min(Cockcroft Gault 방정식 또는 EDTA로 계산)(부록 2)
• 경구용 약물을 삼킬 수 있음
• 기대 수명은 최소 3개월입니다.

용량 증량 단계:

• 진행성 고형 종양이 있는 환자
• PF-02341066과 Binimetinib의 병용이 합리적인 선택인 환자.

용량 확장 단계:

환자는 다음과 같은 경우 이 단계에 대한 사전 선별 검사를 받을 수 있습니다.

• 그들은 검사에 대한 정보에 입각한 동의를 했습니다.
• 그들은 종양 RAS 돌연변이 상태 평가 및 c-MET 평가를 위해 생검을 받을 의향이 있습니다.
• 연구자는 그들이 시험에 대한 적격성 기준을 충족할 가능성이 있다고 예상합니다. 정식 스크리닝은 종양 사전 스크리닝 결과가 알려질 때까지 수행되어서는 안 됩니다.

사전 스크리닝을 통과한 환자의 임상시험 적격성에는 다음이 필요합니다.

• a) RASMT(KRAS 코돈 12, 13, 61, 117, 146; NRAS 코돈 12, 13, 61, 117, 146) 또는 b) RASWT/c-MET 돌연변이/증폭 또는 c) RASWT인 조직학적으로 확인된 대장 선암 /c-MET는 보조 요법 완료 시점 또는 6개월 이내 또는 전이성 질환에 대한 화학요법 및/또는 표적 요법 후에 진행성 질환으로 과발현되었습니다.
• RASWT/c-MET 돌연변이 또는 증폭된 CRC 또는 c) RASWT/c-MET 과발현 CRC 환자에 대한 EGFR 표적 단클론 항체로 사전 치료.
• codon600에서 BRAF의 돌연변이에 대한 증거 없음
• 2-3회 생검을 위해 접근 가능한 전이
• 적어도 하나의 다른 측정 가능한 병변(RECIST v1.1에 따름).
• 잠재적 근치적 절제에는 적합하지 않습니다. ┼영국 외 영토의 경우: 심초음파(ECHO)를 수행할 수 없는 경우 현지 정책, 해당 국가 법률 및 관련 승인에 따라 MUGA 스캔을 수행할 수 있습니다. 심장 박출률은 영국의 ECHO에서 측정한 대로 결정해야 합니다.

제외 기준(PF-02341066/PD-0325901을 사용하여 완료된 초기 용량 증량 단계에 대한 제외 기준은 부록 7에 나열되어 있습니다.) 모든 환자

• 치료 시작 전 6개월 이내에 불안정한 허혈성 심장 질환, 심장 부정맥, 관상/말초 동맥 우회술 또는 뇌혈관 사고.
• 치료에도 불구하고 조절되지 않는 동맥 고혈압.
• 진행 중인 울혈성 심부전 또는 NCI CTCAE 등급 ≥2의 심장 부정맥 또는 조절되지 않는 심방 세동.
• 폐렴, 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 간질성 폐 질환(ILD), 폐쇄 세기관지염 및 폐 섬유증의 병력을 포함하여 3등급 또는 4등급 간질성 섬유증 또는 간질성 폐 질환의 광범위한 파종/양측 또는 알려진 존재의 병력. 이전 방사선 폐렴의 병력이 허용됩니다.
• 활동성 중추신경계(CNS) 병변(즉, 방사선학적으로 불안정하고 증상이 있는 병변이 있는 병변) 및/또는 연수막 전이. 그러나 정위 방사선 요법 또는 수술로 치료받은 환자는 환자가 ≥ 3개월 동안 CNS 질환 진행의 증거 없이 남아 있는 경우 자격이 있습니다. 환자는 ≥ 3주 동안 코르티코스테로이드 요법을 중단해야 합니다.
• CK 상승과 관련된 신경근 장애(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축)가 있는 환자
• 연구 치료제의 첫 투여 후 새로운 격렬한 운동 요법을 시작할 계획인 환자. NB: 혈장 CK 수치를 크게 증가시킬 수 있는 격렬한 운동과 같은 근육 활동은 비니메티닙 치료를 받는 동안 피해야 합니다.
• 우수한 통증 조절 및 안정적이거나 회복된 신경학적 기능을 달성한 환자와 함께 치료하지 않는 척수 압박.
• 암성 수막염 또는 연수막 질환.
• 복수 또는 흉막 천자가 필요한 저알부민혈증의 병력 또는 복막 질환 또는 흉막 질환이 있는 환자.
• 망막 정맥 폐색 병력, 안압 > 21 mmHg 또는 망막 정맥 혈전증의 위험이 있는 것으로 간주되는 환자(예: 과다점도 또는 응고항진 증후군의 병력).
• 망막 퇴행성 질환의 병력.
• 길버트 증후군의 역사.
• 활동성 감염(만성 B형 또는 C형 간염 및 상태가 알려진 경우 HIV 감염 포함), 심각한 면역학적 결함, 손상된 골수 기능.
• 기타 중증 급성 또는 만성 의학적 질환(중증 위장 장애 포함, 예: 부분 장 폐쇄, 흡수 장애, 활동성 염증성 장 질환) 또는 정신과적 상태 또는 연구자가 고려하는 검사실 이상은 환자를 좋지 않은 시험 후보로 만들거나 연구 참여 또는 약물 투여와 관련된 과도한 위험을 부여하거나 프로토콜 준수 또는 해석을 방해할 수 있습니다. 시험 결과의.
• 연구 약물을 시작하기 ≤ 3주 전에 대수술을 받았거나 그러한 절차의 부작용에서 회복되지 않은 환자.
• 강력한 CYP3A4 억제제 또는 억제제로 알려져 있거나 치료 지수가 좁은 CYP3A4 기질인 약물 또는 식품의 사용(부록 5 참조).
• 이전 4주 동안의 방사선 요법(완화 목적 제외), 내분비 요법, 면역 요법 또는 화학 요법(니트로소우레아, 미토마이신-C의 경우 6주) 및 치료 전 시험 의약품의 경우 4주. 전립선암 환자는 안드로겐의 거세 수준을 유지하기 위해 내분비 요법을 계속 받을 수 있습니다.
• 24시간 내에 2개 이상의 시점에서 QTc > 480msec인 휴식 ECG(Fredericia 보정 사용).
• QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물에 대한 요구 사항(부록 5).
• 다음을 제외한 현재 암 진단 전 3년 미만의 다른 악성 종양의 병력: 비흑색종 피부암, 완치 목적으로 외과적으로 치료된 자궁경부 상피내 암종, 완치적으로 치료되었으며 환자가 질병으로 간주되는 기타 악성 종양 -무료
• 임신 가능성이 있는 여성(또는 이미 임신 중이거나 수유 중인 여성). 그러나 등록 전 혈청 임신 검사 결과가 음성이고 4주 동안 콘돔 + 살정제와 함께 매우 효과적인 피임 형태(경구, 주사 또는 이식된 호르몬 피임 또는 자궁 내 장치)를 사용하는 데 동의한 여성 환자 평가판, 평가판 기간 및 이후 6개월 동안 자격이 있는 것으로 간주됩니다.
• 가임 파트너가 있는 남성 환자는 시험 기간 동안 콘돔과 살정제 외에 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 또는 자궁 내 장치를 포함하는 매우 효과적인 한 형태의 피임법을 사용하여 아이를 낳지 않는 조치를 취하는 데 동의하지 않는 한 그리고 그 후 6개월 동안). 임신 중이거나 수유 중인 파트너가 있는 남성은 태아나 신생아에 대한 노출을 방지하기 위해 장벽 피임법(콘돔 + 살정제 젤)을 사용하도록 조언해야 합니다.
• HGF, cMET 또는 MEK 억제제에 대한 사전 노출.