Inhibición de MEK y MET en el cáncer colorrectal (MErCuRIC1)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN (Los criterios de inclusión para la fase de aumento de la dosis inicial completa utilizando PF-02341066/PD-0325901 se enumeran en el Apéndice 7). Todos los pacientes

• Edad ≥ 16 años (>18 años en Francia)
• Estado funcional ECOG 0-1 (Apéndice 1)
• Función respiratoria adecuada en la evaluación clínica
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) ≥ 50 % según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma┼
• Capaz de dar su consentimiento informado antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y ser capaz de cumplir con el protocolo y sus requisitos.
• Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl (transfusión para lograr esto permitida),
• Neutrófilos ≥ 1500/μl,
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μl,
• AST o ALT ≤ 2,5 x ULN, paciente con metástasis hepáticas ≤ 5 x ULN,
• Fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN,
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN,
• Aclaramiento de creatinina ≥ 50ml/min (Calculado por ecuación de Cockcroft Gault, o por EDTA) (Apéndice 2)
• Capaz de tragar medicamentos orales.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Fase de escalada de dosis:

• Pacientes con cualquier tumor sólido avanzado
• Pacientes para quienes la combinación de PF-02341066 con Binimetinib es una opción razonable.

Fase de expansión de dosis:

Los pacientes serán elegibles para la preselección para esta fase siempre que:

• Han dado su consentimiento informado para la detección.
• Están dispuestos a someterse a una biopsia para evaluar el estado de mutación del tumor RAS y la evaluación de c-MET.
• El investigador anticipa que es probable que satisfagan los criterios de elegibilidad para el ensayo. No se debe realizar un cribado formal hasta que se conozca el resultado del cribado previo del tumor.

La elegibilidad para el ensayo, en pacientes que pasan la preselección, requiere:

• Adenocarcinoma colorrectal histológicamente confirmado que es a) RASMT (KRAS codón 12, 13, 61, 117, 146; NRAS codón 12, 13, 61, 117, 146) o b) RASWT/c-MET mutado/amplificado o c) RASWT /c-MET sobreexpresado con enfermedad progresiva en o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante o después de la quimioterapia y/o terapias dirigidas para la enfermedad metastásica.
• Tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal dirigido contra EGFR para pacientes con CCR mutado o amplificado en RASWT/c-MET o c) CCR sobreexpresado en RASWT/c-MET.
• No hay evidencia de una mutación en BRAF en el codón 600
• Metástasis accesibles para biopsia en 2-3 ocasiones
• Al menos otra lesión medible (según RECIST v1.1).
• No apto para una posible resección curativa. ┼Para territorios fuera del Reino Unido: si no se puede realizar un ecocardiograma (ECHO), se puede realizar una exploración MUGA de conformidad con la política local, la legislación nacional aplicable y las aprobaciones pertinentes. La fracción de eyección cardíaca debe determinarse según lo medido por ECHO en el Reino Unido.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (Los criterios de exclusión para la fase de aumento de la dosis inicial completa utilizando PF-02341066/PD-0325901 se enumeran en el Apéndice 7). Todos los pacientes

• Cardiopatía isquémica inestable, arritmias cardíacas, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico.
• Insuficiencia cardíaca congestiva en curso o arritmias cardíacas de NCI CTCAE Grado ≥2 o fibrilación auricular no controlada.
• Antecedentes de presencia extensa diseminada/bilateral o conocida de fibrosis intersticial de grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar. Se permite un historial de neumonitis por radiación previa.
• Cualquier lesión activa del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones sintomáticas radiográficamente inestables) y/o metástasis leptomeníngeas. Sin embargo, los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica o cirugía son elegibles si el paciente permaneció sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ≥ 3 meses. Los pacientes deben estar fuera de la terapia con corticosteroides durante ≥ 3 semanas.
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal);
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. NB: Durante el tratamiento con Binimetinib se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Compresión de la médula espinal a menos que el paciente logre un buen control del dolor y una función neurológica estable o recuperada.
• Meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
• Antecedentes de hipoalbuminemia, o pacientes con enfermedad peritoneal o pleural, en los que se requiera punción ascítica o pleural.
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana, presión intraocular > 21 mmHg o paciente considerado en riesgo de trombosis venosa retiniana (p. antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Historia del síndrome de Gilbert.
• Infecciones activas (incluyendo hepatitis crónica tipo B o C e infección por VIH si se conoce el estado), defecto inmunológico grave, compromiso de la función de la médula ósea.
• Otros trastornos médicos agudos o crónicos graves (incluidos los trastornos gastrointestinales graves, p. obstrucción intestinal parcial, malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal activa) o condiciones psiquiátricas o anormalidades de laboratorio que el investigador considera que harían al paciente un mal candidato para el ensayo, impartirían un riesgo excesivo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco o podrían interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Uso de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 o que son sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos (consulte el Apéndice 5).
• Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) y cuatro semanas para medicamentos en investigación antes del tratamiento. Los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar recibiendo terapia endocrina para mantener los niveles de castración de andrógenos.
• ECG en reposo con QTc > 480 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas (usando la corrección de Fredericia).
• Requerimiento de medicación conocida por prolongar el intervalo QT (Apéndice 5).
• Historial de otras neoplasias malignas menos de 3 años antes del diagnóstico del cáncer actual, EXCLUYENDO lo siguiente: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino tratado quirúrgicamente con intención curativa, otros tumores malignos que hayan sido tratados curativamente y el paciente se considere enfermo -gratis
• Mujeres con capacidad para quedar embarazadas (o ya embarazadas o en período de lactancia). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inscripción y acepten usar un método anticonceptivo altamente efectivo (anticonceptivo hormonal oral, inyectado o implantado o un dispositivo intrauterino) además del condón más espermicida durante cuatro semanas antes de ingresar al juicio, durante el juicio y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
• Pacientes masculinos con parejas en edad fértil, a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente efectiva, incluida la anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada o un dispositivo intrauterino además del condón más espermicida, durante el ensayo. y durante seis meses después). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
• Exposición previa a cualquier inhibidor de HGF, cMET o MEK.