MEK og MET-hæmning ved tyktarmskræft (MErCuRIC1)

INKLUSIONSKRITERIER (Inklusionskriterier for den afsluttede initiale dosiseskaleringsfase ved brug af PF-02341066/PD-0325901 er anført i bilag 7.) Alle patienter

• Alder ≥ 16 år (>18 år i Frankrig)
• ECOG ydeevnestatus 0-1 (bilag 1)
• Tilstrækkelig åndedrætsfunktion ved klinisk vurdering
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram┼
• I stand til at give informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres og være i stand til at overholde protokollen og dens krav
• Hæmatologiske og biokemiske indekser inden for intervallerne vist nedenfor:
• Hæmoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (transfusion for at opnå dette tilladt),
• Neutrofiler ≥ 1.500/μl,
• Blodpladeantal ≥ 100.000/μl,
• ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, patient med levermetastaser ≤ 5 × ULN,
• Alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN,
• Serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft Gault-ligning eller ved EDTA) (bilag 2)
• I stand til at sluge oral medicin
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.

Dosiseskaleringsfase:

• Patienter med fremskredne solide tumorer
• Patienter, for hvem kombinationen af ​​PF-02341066 med Binimetinib er en rimelig mulighed.

Dosisudvidelsesfase:

Patienter vil være berettiget til præscreening for denne fase, forudsat at:

• De har givet informeret samtykke til screening.
• De er villige til at gennemgå en biopsi for vurdering af tumor RAS mutationsstatus og c-MET vurdering.
• Efterforskeren forventer, at de sandsynligvis vil opfylde berettigelseskriterierne for forsøget. Formel screening bør ikke udføres, før resultatet af tumorpræscreeningen er kendt.

Berettigelse til forsøget for patienter, der består præ-screening, kræver:

• Histologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom, der enten er a) RASMT (KRAS-kodon 12, 13, 61, 117, 146; NRAS-kodon 12, 13, 61, 117, 146) eller b) RASWT/c-MET muteret/RASWT eller c) /c-MET overudtrykt med progressiv sygdom på eller inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende terapi eller efter kemoterapi og/eller målrettede terapier for metastatisk sygdom.
• Forudgående behandling med et EGFR-målrettet monoklonalt antistof til patienter med RASWT/c-MET muteret eller amplificeret CRC eller c) RASWT/c-MET overudtrykt CRC.
• Intet bevis for en mutation i BRAF ved codon600
• Metastaser tilgængelige for biopsi ved 2-3 lejligheder
• Mindst én anden målbar læsion (ifølge RECIST v1.1).
• Uegnet til potentiel helbredende resektion. ┼For ikke-UK-territorier: Hvis ekkokardiogram (ECHO) ikke kan udføres, kan en MUGA-scanning udføres i overensstemmelse med lokal politik, gældende national lovgivning og relevante godkendelser. Hjerteudstødningsfraktion skal bestemmes som målt af ECHO i Storbritannien.

EXKLUSIONSKRITERIER (Eksklusionskriterier for den afsluttede initiale dosiseskaleringsfase ved brug af PF-02341066/PD-0325901 er anført i bilag 7.) Alle patienter

• Ustabil iskæmisk hjertesygdom, hjerterytmeforstyrrelser, koronar/perifer arterie-bypassgraft eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før start af behandling.
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods medicinsk behandling.
• Igangværende kongestiv hjerteinsufficiens eller hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade ≥2 eller ukontrolleret atrieflimren.
• Anamnese med omfattende spredt/bilateral eller kendt tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en anamnese med pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom (ILD), obliterativ bronchiolitis og lungefibrose. En historie med tidligere strålingspneumonitis er tilladt.
• Enhver læsion af det aktive centralnervesystem (CNS) (dvs. dem med radiografisk ustabile, symptomatiske læsioner) og/eller leptomeningeale metastaser. Patienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi er dog kvalificerede, hvis patienten forblev uden tegn på CNS-sygdomsprogression ≥ 3 måneder. Patienter skal have fri for kortikosteroidbehandling i ≥ 3 uger.
• Patienter, som har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi);
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. NB: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med Binimetinib
• Rygmarvskompression, medmindre den behandles med patienten opnår god smertekontrol og stabil eller genoprettet neurologisk funktion.
• Carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom.
• Anamnese med hypoalbuminæmi eller patienter med peritoneal sygdom eller pleurasygdom, hvor der er behov for ascitic eller pleural tap.
• Anamnese med retinal veneokklusion, intraokulært tryk > 21 mmHg eller patient, der anses for at have risiko for retinal venetrombose (f. historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Aktive infektioner (herunder kronisk hepatitis type B eller C og HIV-infektion, hvis status er kendt), alvorlig immunologisk defekt, kompromitteret knoglemarvsfunktion.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske (herunder alvorlige gastrointestinale lidelser, f.eks. delvis tarmobstruktion, malabsorption, aktiv inflammatorisk tarmsygdom) eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efterforskeren vurderer ville gøre patienten til en dårlig forsøgskandidat, ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller lægemiddeladministration eller kunne interferere med protokoloverholdelse eller fortolkning af forsøgsresultater.
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Brug af lægemidler eller fødevarer, der er kendte potente CYP3A4-hæmmere eller -hæmmere eller er CYP3A4-substrater med snævre terapeutiske indekser (se bilag 5).
• Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), endokrin behandling, immunterapi eller kemoterapi i de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) og fire uger for forsøgslægemidler før behandling. Patienter med prostatacancer kan fortsætte med at modtage endokrin behandling for at opretholde kastratniveauer af androgener.
• Hvile-EKG med QTc > 480 msek ved 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode (ved hjælp af Fredericia-korrektion).
• Krav til medicin, der vides at forlænge QT-intervallet (bilag 5).
• Anamnese med anden malignitet mindre end 3 år før diagnosticering af aktuel cancer, UNDTAGET følgende: Ikke-melanom hudkræft, in situ carcinom i livmoderhalsen behandlet kirurgisk med helbredende hensigter, andre ondartede tumorer, der er blevet behandlet kurativt, og patienten anses for sygdom -gratis
• Kvinder med evnen til at blive gravide (eller allerede gravide eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serumgraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge én yderst effektiv form for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention eller intrauterin anordning) ud over kondom plus sæddræbende middel i fire uger, før de går ind i retssagen, under retssagen og i seks måneder derefter anses for berettigede.
• Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for yderst effektiv prævention, herunder oral, injiceret eller implanteret hormonprævention eller intrauterin anordning ud over kondom plus sæddræbende middel, under forsøget og i seks måneder derefter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
• Forudgående eksponering for en hvilken som helst af en HGF, cMET eller en MEK-hæmmer.