MEK és MET gátlás vastag- és végbélrákban (MErCuRIC1)

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK (A PF-02341066/PD-0325901 használatával befejezett kezdeti dózisemelési fázis bevonási kritériumait a 7. függelék sorolja fel.) Minden beteg

• Életkor ≥ 16 év (>18 év Franciaországban)
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (1. függelék)
• Megfelelő légzésfunkció a klinikai értékelés alapján
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% többkapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal meghatározva┼
• Képes tájékozott beleegyezést adni bármilyen szűrési eljárás elvégzése előtt, és képes megfelelni a protokollnak és annak követelményeinek
• Hematológiai és biokémiai indexek az alábbi tartományokban:
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (ennek eléréséhez transzfúzió megengedett),
• Neutrophilek ≥ 1500/μl,
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/μl,
• AST vagy ALT ≤ 2,5 x ULN, májmetasztázisok ≤ 5 x ULN,
• alkalikus foszfatáz ≤ 5 x ULN,
• Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft Gault-egyenlettel vagy EDTA-val számítva) (2. függelék)
• Képes lenyelni az orális gyógyszert
• A várható élettartam legalább 3 hónap.

Dózisemelési fázis:

• Bármilyen előrehaladott szolid daganatban szenvedő betegek
• Azok a betegek, akiknek a PF-02341066 és a binimetinib kombinációja ésszerű lehetőség.

Dózisbővítési fázis:

Ebben a fázisban a betegek jogosultak előzetes szűrésre, feltéve, hogy:

• Tájékozott beleegyezést adtak a szűréshez.
• Hajlandóak biopszián átesni a tumor RAS mutációs állapotának és a c-MET értékelésére.
• A nyomozó arra számít, hogy valószínűleg megfelelnek a vizsgálatra való alkalmassági kritériumoknak. A formális szűrést addig nem szabad elvégezni, amíg a daganatos előszűrés eredménye nem ismert.

Az előzetes szűrésen átesett betegek vizsgálatban való részvételéhez a következők szükségesek:

• Szövettanilag igazolt colorectalis adenocarcinoma, amely vagy a) RASMT (KRAS 12, 13, 61, 117, 146; NRAS kodon 12, 13, 61, 117, 146) vagy b) RASWT/c-MET mutált/amplifikált vagy c) RASWT A /c-MET túlzottan kifejeződött progresszív betegséggel az adjuváns kezelés befejezése után vagy az azt követő 6 hónapon belül, vagy kemoterápia és/vagy metasztatikus betegség célzott terápiája után.
• Előzetes kezelés EGFR célzott monoklonális antitesttel RASWT/c-MET mutált vagy amplifikált CRC-ben szenvedő betegeknél, vagy c) RASWT/c-MET túlzottan expresszált CRC-ben.
• Nincs bizonyíték a BRAF mutációjára a 600-as kodonnál
• 2-3 alkalommal biopsziára hozzáférhető metasztázisok
• Legalább egy másik mérhető elváltozás (a RECIST v1.1 szerint).
• Alkalmatlan potenciális gyógyító rezekcióra. ┼Az Egyesült Királyságon kívüli területeken: ha az echocardiogram (ECHO) nem végezhető el, a helyi szabályzatnak, a vonatkozó nemzeti jogszabályoknak és a vonatkozó engedélyeknek megfelelően MUGA-szkennelés végezhető. A szív ejekciós frakcióját az ECHO által az Egyesült Királyságban mért módon kell meghatározni.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK (A PF-02341066/PD-0325901 jelű, befejezett kezdeti dózisemelési fázis kizárási kritériumai a 7. függelékben találhatók.) Minden beteg

• Instabil ischaemiás szívbetegség, szívritmuszavarok, koszorúér/perifériás artéria bypass graft vagy cerebrovascularis baleset a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
• Az orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia.
• Folyamatos pangásos szívelégtelenség vagy NCI CTCAE ≥2 fokozatú szívritmuszavar vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció.
• 3. vagy 4. fokozatú intersticiális fibrózis vagy intersticiális tüdőbetegség kiterjedt disszeminált/kétoldali vagy ismert jelenléte a kórelőzményben, beleértve a tüdőgyulladást, túlérzékenységi tüdőgyulladást, intersticiális tüdőgyulladást, intersticiális tüdőbetegséget (ILD), obliteratív bronchiolitist és tüdőfibrózist. Az anamnézisben szereplő sugárfertőzés megengedett.
• Bármilyen aktív központi idegrendszeri (CNS) elváltozás (azaz olyanok, amelyek radiográfiailag instabil, tüneti elváltozásokkal rendelkeznek) és/vagy leptomeningeális áttétek. A sztereotaxiás sugárterápiával vagy műtéttel kezelt betegek azonban jogosultak arra, hogy a betegnél a központi idegrendszeri betegség progressziójának bizonyítéka 3 hónapig ≥ 3 hónapig nem tapasztalható. A betegeknek legalább 3 hétig ki kell zárniuk a kortikoszteroid kezelést.
• Azok a betegek, akiknek neuromuszkuláris rendellenességei vannak, amelyek emelkedett CK-vel társulnak (például gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás);
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés első adagját követően új, megerőltető edzésprogramba kezdenek. Megjegyzés: Binimetinib-kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma CK-szint jelentős emelkedését eredményezhetik.
• Gerincvelő kompresszió, kivéve, ha úgy kezelik, hogy a beteg jó fájdalomcsillapítást és stabil vagy helyreállított neurológiai funkciót ér el.
• Karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség.
• Hipoalbuminémia anamnézisében, vagy peritoneális vagy pleurális betegségben szenvedő betegek, akiknél asciticus vagy pleurális koppintás szükséges.
• A kórelőzményben a retina véna elzáródása, az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm, vagy olyan betegnél, akinél fennáll a retina véna trombózis kockázata (pl. hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma anamnézisében).
• A retina degeneratív betegségének története.
• Gilbert-szindróma története.
• Aktív fertőzések (beleértve a krónikus B vagy C típusú hepatitist és HIV-fertőzést, ha ismert), súlyos immunológiai rendellenességek, károsodott csontvelő-funkció.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi (beleértve a súlyos gyomor-bélrendszeri rendellenességeket, pl. részleges bélelzáródás, felszívódási zavar, aktív gyulladásos bélbetegség) vagy olyan pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló szerint rossz jelöltté teszik a pácienst a vizsgálatban, túlzott kockázatot jelentenek a vizsgálatban való részvétellel vagy a gyógyszer adásával kapcsolatban, vagy megzavarhatják a protokollnak való megfelelést vagy az értelmezést. kísérleti eredményekről.
• Olyan betegek, akiken ≤ 3 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból.
• Olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek használata, amelyek ismerten erős CYP3A4 inhibitorok vagy inhibitorok, vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok (lásd 5. függelék).
• Sugárterápia (kivéve palliatív okokból), endokrin terápia, immunterápia vagy kemoterápia az előző négy hétben (hat hét a nitrozoureáknál, Mitomycin-C), és négy héttel a vizsgálati gyógyszereknél a kezelés előtt. A prosztatarákos betegek továbbra is kaphatnak endokrin terápiát az androgének kasztrált szintjének fenntartása érdekében.
• Nyugalmi EKG QTc > 480 msec-nél 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül (Fredericia korrekcióval).
• Ismert, hogy QT-intervallumot megnyújtó gyógyszeres kezelés szükséges (5. melléklet).
• Egyéb rosszindulatú daganatok a kórtörténetében a jelenlegi rák diagnosztizálása előtt kevesebb, mint 3 évvel, KIVÉVE a következőket: nem melanómás bőrrák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt in situ méhnyakrák, egyéb gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganatok, és a beteg betegségnek minősül -ingyenes
• Olyan nők, akik teherbe eshetnek (vagy már terhesek vagy szoptatnak). Mindazonáltal azon nőbetegek, akiknek a szérum terhességi tesztje negatív a beiratkozás előtt, és beleegyeznek abba, hogy az óvszer és a spermicid mellett négy hétig egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot (orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlást vagy intrauterin eszközt) alkalmaznak. a tárgyalás alatt és az azt követő hat hónapig megfelelőnek minősülnek.
• Fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy a vizsgálat során olyan intézkedéseket hoznak, amelyek megakadályozzák a gyermeknemzést a rendkívül hatékony fogamzásgátlás egyik formájával, beleértve az orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlást vagy méhen belüli eszközt az óvszer és spermicid mellett. és utána hat hónapig). A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást (óvszer plusz spermicid gél), hogy megakadályozzák a magzatnak vagy újszülöttnek való kitettséget.
• HGF-, cMET- vagy MEK-inhibitorok bármelyikének korábbi expozíciója.