MEK- und MET-Hemmung bei Darmkrebs (MErCuRIC1)

EINSCHLUSSKRITERIEN (Einschlusskriterien für die abgeschlossene Initialdosis-Eskalationsphase unter Verwendung von PF-02341066/PD-0325901 sind in Anhang 7 aufgeführt.) Alle Patienten

• Alter ≥ 16 Jahre (>18 Jahre in Frankreich)
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Anhang 1)
• Ausreichende Atemfunktion bei klinischer Beurteilung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm┼
• In der Lage sein, vor der Durchführung von Screening-Verfahren eine Einverständniserklärung abzugeben und in der Lage zu sein, das Protokoll und seine Anforderungen einzuhalten
• Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche:
• Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (Transfusion zur Erreichung dieses Werts erlaubt),
• Neutrophile ≥ 1.500/μl,
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl,
• AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN, Patient mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN,
• Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN,
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder nach EDTA) (Anhang 2)
• Kann orale Medikamente schlucken
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

Dosissteigerungsphase:

• Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
• Patienten, für die die Kombination von PF-02341066 mit Binimetinib eine sinnvolle Option ist.

Dosisexpansionsphase:

Patienten kommen für ein Vorscreening für diese Phase in Frage, sofern:

• Sie haben dem Screening nach Aufklärung zugestimmt.
• Sie sind bereit, sich einer Biopsie zur Beurteilung des RAS-Mutationsstatus des Tumors und der c-MET-Beurteilung zu unterziehen.
• Der Ermittler geht davon aus, dass sie wahrscheinlich die Eignungskriterien für die Studie erfüllen werden. Ein formelles Screening sollte erst durchgeführt werden, wenn das Ergebnis des Tumorvorscreenings bekannt ist.

Die Eignung für die Studie bei Patienten, die das Vorscreening bestehen, erfordert:

• Histologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom, das entweder a) RASMT (KRAS-Codon 12, 13, 61, 117, 146; NRAS-Codon 12, 13, 61, 117, 146) oder b) RASWT/c-MET mutiert/amplifiziert oder c) RASWT ist /c-MET überexprimiert mit fortschreitender Erkrankung am oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie oder nach Chemotherapie und/oder zielgerichteten Therapien für metastasierende Erkrankungen.
• Vorherige Behandlung mit einem auf EGFR gerichteten monoklonalen Antikörper bei Patienten mit RASWT/c-MET-mutiertem oder amplifiziertem CRC oder c) RASWT/c-MET-überexprimiertem CRC.
• Kein Hinweis auf eine Mutation in BRAF bei Codon600
• Metastasen, die bei 2-3 Gelegenheiten für eine Biopsie zugänglich sind
• Mindestens eine weitere messbare Läsion (nach RECIST v1.1).
• Ungeeignet für eine mögliche kurative Resektion. ┼Für Gebiete außerhalb des Vereinigten Königreichs: Wenn ein Echokardiogramm (ECHO) nicht durchgeführt werden kann, kann ein MUGA-Scan in Übereinstimmung mit den örtlichen Richtlinien, den geltenden nationalen Gesetzen und den entsprechenden Genehmigungen durchgeführt werden. Die kardiale Ejektionsfraktion muss wie von ECHO im Vereinigten Königreich gemessen bestimmt werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (Ausschlusskriterien für die abgeschlossene Initialdosis-Eskalationsphase mit PF-02341066/PD-0325901 sind in Anhang 7 aufgeführt.) Alle Patienten

• Instabile ischämische Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen, koronare/periphere arterielle Bypass-Transplantation oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung.
• Anhaltende dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Grad ≥2 oder unkontrolliertes Vorhofflimmern.
• Vorgeschichte von ausgedehnter disseminierter/bilateraler oder bekannter Präsenz von interstitieller Fibrose Grad 3 oder 4 oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung (ILD), obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose. Eine Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis ist zulässig.
• Jede aktive Läsion des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit röntgenologisch instabilen, symptomatischen Läsionen) und/oder leptomeningeale Metastasen. Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden, sind jedoch geeignet, wenn der Patient ≥ 3 Monate ohne Anzeichen einer ZNS-Erkrankungsprogression blieb. Die Patienten müssen ≥ 3 Wochen ohne Kortikosteroidtherapie sein.
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie);
• Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen. Hinweis: Während der Behandlung mit Binimetinib sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende körperliche Betätigung, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
• Kompression des Rückenmarks, es sei denn, der Patient wird behandelt, um eine gute Schmerzkontrolle und eine stabile oder wiedererlangte neurologische Funktion zu erreichen.
• Karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung.
• Hypalbuminämie in der Vorgeschichte oder Patienten mit Peritonealerkrankung oder Pleuraerkrankung, bei denen eine Aszites- oder Pleurapunktion erforderlich ist.
• Anamnestisch bekannter retinaler Venenverschluss, Augeninnendruck > 21 mmHg oder Patient mit Risiko einer retinalen Venenthrombose (z. Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte).
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Aktive Infektionen (einschließlich chronischer Hepatitis Typ B oder C und HIV-Infektion, falls Status bekannt), schwerer immunologischer Defekt, beeinträchtigte Knochenmarkfunktion.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen (einschließlich schwerer Magen-Darm-Erkrankungen, z. partieller Darmverschluss, Malabsorption, aktive entzündliche Darmerkrankung) oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen würden, ein übermäßiges Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Arzneimittelverabreichung mit sich bringen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation beeinträchtigen könnten von Versuchsergebnissen.
• Patienten, die sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.
• Verwendung von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer oder -Hemmer sind oder CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (siehe Anhang 5).
• Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und vier Wochen für Prüfpräparate vor der Behandlung. Patienten mit Prostatakrebs können weiterhin eine endokrine Therapie erhalten, um kastrierte Androgenspiegel aufrechtzuerhalten.
• Ruhe-EKG mit QTc > 480 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden (mit Fredericia-Korrektur).
• Bedarf an Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (Anhang 5).
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen weniger als 3 Jahre vor der Diagnose einer aktuellen Krebserkrankung, AUSGENOMMEN der folgenden: Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde, andere bösartige Tumore, die kurativ behandelt wurden, und der Patient gilt als Krankheit -frei
• Frauen mit der Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger sind oder stillen). Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zusätzlich zu Kondom plus Spermizid vier Wochen lang eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar) anzuwenden Probezeit, während der Probezeit und sechs Monate danach gelten als förderfähig.
• Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung verwenden, einschließlich oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar, zusätzlich zu Kondom plus Spermizid und für sechs Monate danach). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
• Vorherige Exposition gegenüber einem HGF, cMET oder einem MEK-Inhibitor.