Hamowanie MEK i MET w raku jelita grubego (MErCuRIC1)

KRYTERIA WŁĄCZENIA (Kryteria włączenia dla zakończonej fazy zwiększania dawki początkowej przy użyciu PF-02341066/PD-0325901 wymieniono w Załączniku 7.) Wszyscy pacjenci

• Wiek ≥ 16 lat (>18 lat we Francji)
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Załącznik 1)
• Odpowiednia czynność oddechowa w ocenie klinicznej
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% określona na podstawie wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu┼
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych oraz zdolność do przestrzegania protokołu i jego wymagań
• Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach podanych poniżej:
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9g/dl (dozwolona transfuzja w tym celu),
• Neutrofile ≥ 1500/μl,
• liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl,
• AST lub ALT ≤ 2,5 x GGN, pacjent z przerzutami do wątroby ≤ 5 x GGN,
• Fosfataza zasadowa ≤ 5 x GGN,
• Bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN,
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub EDTA) (Załącznik 2)
• Potrafi połykać leki doustne
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

Faza zwiększania dawki:

• Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi
• Pacjenci, dla których połączenie PF-02341066 z binimetynibem jest rozsądną opcją.

Faza zwiększania dawki:

Pacjenci będą kwalifikować się do wstępnego badania przesiewowego w tej fazie, pod warunkiem że:

• Wyrazili świadomą zgodę na badanie przesiewowe.
• Są gotowi poddać się biopsji w celu oceny statusu mutacji RAS guza i oceny c-MET.
• Badacz przewiduje, że prawdopodobnie spełnią kryteria kwalifikacji do badania. Nie należy przeprowadzać formalnego badania przesiewowego, dopóki nie będzie znany wynik wstępnego badania przesiewowego guza.

Kwalifikacja do badania u pacjentów, którzy przejdą wstępne badania przesiewowe, wymaga:

• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak jelita grubego, który jest a) RASMT (kodon KRAS 12, 13, 61, 117, 146; kodon NRAS 12, 13, 61, 117, 146) lub b) RASWT/c-MET zmutowany/wzmocniony lub c) RASWT Nadekspresja /c-MET z postępującą chorobą w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego lub po chemioterapii i/lub terapii celowanej choroby przerzutowej.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na EGFR u pacjentów z CRC z mutacją lub amplifikacją RASWT/c-MET lub c) CRC z nadekspresją RASWT/c-MET.
• Brak dowodów na mutację BRAF w kodonie 600
• Przerzuty dostępne do biopsji 2-3 razy
• Co najmniej jedna inna mierzalna zmiana (zgodnie z RECIST v1.1).
• Nie nadaje się do potencjalnej resekcji leczniczej. ┼W przypadku terytoriów poza Wielką Brytanią: jeśli nie można wykonać echokardiogramu (ECHO), można wykonać badanie MUGA zgodnie z lokalną polityką, obowiązującymi przepisami krajowymi i odpowiednimi zezwoleniami. Frakcja wyrzutowa serca musi być określona zgodnie z pomiarem ECHO w Wielkiej Brytanii.

KRYTERIA WYKLUCZENIA (Kryteria wykluczenia dla zakończonej fazy zwiększania dawki początkowej przy użyciu PF-02341066/PD-0325901 wymieniono w Załączniku 7.) Wszyscy pacjenci

• Niestabilna choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo leczenia farmakologicznego.
• Trwająca zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE lub niekontrolowane migotanie przedsionków.
• Rozsiane/obustronne lub rozpoznane występowanie włóknienia śródmiąższowego stopnia 3. lub 4. lub śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc (ILD), zarostowe zapalenie oskrzelików i zwłóknienie płuc w wywiadzie. Dozwolona jest historia wcześniejszego popromiennego zapalenia płuc.
• Każda czynna zmiana w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (tj. z niestabilnymi radiologicznie, objawowymi zmianami) i/lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Jednak pacjenci leczeni radioterapią stereotaktyczną lub operacją kwalifikują się, jeśli pacjent pozostaje bez cech progresji choroby OUN ≥ 3 miesiące. Pacjenci muszą odstawić kortykosteroidy na ≥ 3 tygodnie.
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni);
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Uwaga: podczas leczenia binimetynibem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
• Ucisk rdzenia kręgowego, chyba że jest leczony, gdy pacjent osiąga dobrą kontrolę bólu i stabilną lub odzyskaną funkcję neurologiczną.
• Rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
• Hipoalbuminemia w wywiadzie lub pacjenci z chorobą otrzewnej lub opłucnej, u których konieczne jest nakłucie puchlinowe lub opłucnowe.
• Niedrożność żyły siatkówki w wywiadzie, ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg lub pacjent z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żyły siatkówki (np. historia zespołów nadlepkości lub nadkrzepliwości).
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Historia zespołu Gilberta.
• Aktywne zakażenia (w tym przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C oraz zakażenie wirusem HIV, jeśli stan jest znany), ciężki defekt immunologiczny, upośledzona czynność szpiku kostnego.
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe medyczne (w tym ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, np. częściowa niedrożność jelit, złe wchłanianie, czynna nieswoista choroba zapalna jelit) lub stany psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które według badacza uczyniłyby pacjenta złym kandydatem do badania, spowodowałyby nadmierne ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku lub mogłyby zakłócić zgodność z protokołem lub interpretację wyników prób.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Stosowanie leków lub pokarmów, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub inhibitorami CYP3A4 lub są substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz Załącznik 5).
• Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), hormonoterapia, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni w przypadku nitrozomocznika, mitomycyny-C) i cztery tygodnie w przypadku badanych produktów leczniczych przed leczeniem. Pacjenci z rakiem prostaty mogą nadal otrzymywać terapię hormonalną w celu utrzymania kastracyjnego poziomu androgenów.
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 480 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin (przy użyciu poprawki Fredericia).
• Zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (Załącznik 5).
• Historia innego nowotworu złośliwego mniej niż 3 lata przed rozpoznaniem aktualnego raka, Z WYŁĄCZENIEM następujących: nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, inne nowotwory złośliwe, które były leczone wyleczalnie i pacjent jest uznany za chorobę -bezpłatny
• Kobiety mogące zajść w ciążę (lub już w ciąży lub karmiące piersią). Jednak pacjentki, które przed włączeniem do badania uzyskały ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i zgodzą się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (doustnej, wstrzykniętej lub wszczepionej antykoncepcji hormonalnej lub wkładki wewnątrzmacicznej) oprócz prezerwatywy i środka plemnikobójczego przez cztery tygodnie przed procesu, w trakcie procesu i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uważane za kwalifikujące się.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, chyba że zgodzą się na powstrzymanie się od spłodzenia potomstwa poprzez stosowanie podczas badania jednej z wysoce skutecznych form antykoncepcji, w tym hormonalnej antykoncepcji doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepianej lub wkładki wewnątrzmacicznej oprócz prezerwatywy i środka plemnikobójczego i przez sześć miesięcy później). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (prezerwatywa plus żel plemnikobójczy), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
• Wcześniejsza ekspozycja na którykolwiek z inhibitorów HGF, cMET lub MEK.