結腸直腸癌におけるMEKおよびMET阻害 (MErCuRIC1)

包含基準 (PF-02341066/PD-0325901 を使用した初回用量漸増フェーズの包含基準は、付録 7 に記載されています。) すべての患者

• 16歳以上（フランスでは18歳以上）
• ECOG パフォーマンス ステータス 0-1 (付録 1)
• -臨床評価における適切な呼吸機能
• -マルチゲート収集（MUGA）スキャンまたは心エコー図によって決定される左室駆出率（LVEF）≧50％┼
• -スクリーニング手順が実行される前にインフォームドコンセントを提供でき、プロトコルとその要件を順守できる
• 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標：
• -ヘモグロビン (Hb) ≥ 9g/dl (これを達成するための輸血は許可されています),
• 好中球 ≥ 1,500/μl、
• -血小板数≥100,000 /μl、
• -ASTまたはALT≤2.5 x ULN、肝転移≤5 x ULNの患者、
• -アルカリホスファターゼ≤5 x ULN、
• -血清ビリルビン≤1.5 x ULN、
• クレアチニン クリアランス ≥ 50ml/分 (Cockcroft Gault 式または EDTA によって計算) (付録 2)
• 経口薬を飲み込むことができる
• 少なくとも3か月の平均余命。

用量漸増段階：

• 進行性固形腫瘍を有する患者
• PF-02341066とビニメチニブの併用が妥当な選択肢である患者。

用量拡大段階:

患者は、次の条件を満たしていれば、このフェーズの事前スクリーニングを受ける資格があります。

• 彼らはスクリーニングにインフォームドコンセントを与えました。
• 彼らは、腫瘍の RAS 変異状態の評価と c-MET 評価のために生検を受ける意思があります。
• 治験責任医師は、彼らが治験の適格基準を満たす可能性が高いと予想しています。 正式なスクリーニングは、腫瘍の事前スクリーニングの結果が判明するまで実施すべきではありません。

事前スクリーニングに合格した患者が試験に参加するには、以下が必要です。

• -組織学的に確認された結腸直腸腺癌で、a) RASMT (KRAS コドン 12, 13, 61, 117, 146; NRAS コドン 12, 13, 61, 117, 146) または b) RASWT/c-MET 変異/増幅または c) RASWT /c-METは、補助療法の完了時または完了後6か月以内、または化学療法および/または転移性疾患に対する標的療法の後に、進行性疾患で過剰発現しています。
• -RASWT / c-MET変異または増幅CRC、またはc）RASWT / c-MET過剰発現CRCの患者に対するEGFR標的モノクローナル抗体による以前の治療。
• codon600 での BRAF の突然変異の証拠はない
• 2 ～ 3 回の生検でアクセス可能な転移
• -少なくとも1つの他の測定可能な病変（RECIST v1.1による）。
• 潜在的な根治的切除には適していません。 ┼英国以外の地域の場合: 心エコー検査 (ECHO) を実行できない場合は、地域の方針、適用される国内法、および関連する承認に従って、MUGA スキャンを実行できます。 心臓駆出率は、英国の ECHO で測定して決定する必要があります。

除外基準 (PF-02341066/PD-0325901 を使用した初回用量漸増フェーズの除外基準は、付録 7 に記載されています。) すべての患者

• -不安定な虚血性心疾患、不整脈、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片または脳血管障害 治療開始前6か月以内。
• 治療にもかかわらず制御されていない動脈性高血圧症。
• -NCI CTCAEグレード2以上の進行中のうっ血性心不全または不整脈または制御されていない心房細動。
• -肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾患（ILD）、閉塞性細気管支炎、および肺線維症の病歴を含む、グレード3または4の間質性線維症または間質性肺疾患の広範な播種性/両側性または既知の存在の病歴。 以前の放射線性肺炎の病歴は許可されます。
• -アクティブな中枢神経系（CNS）病変（すなわち、X線写真で不安定な症候性病変を有するもの）および/または軟髄膜転移。 ただし、定位放射線療法または手術で治療された患者は、患者が 3 か月以上 CNS 疾患の進行の証拠がないままである場合に適格です。 -患者はコルチコステロイド療法を3週間以上中止する必要があります。
• CKの上昇に関連する神経筋障害を有する患者（例えば、炎症性ミオパチー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）;
• -研究治療の最初の投与後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者。 NB: ビニメチニブ治療中は、激しい運動など、血漿 CK レベルの有意な上昇をもたらす可能性のある筋肉活動を避ける必要があります。
• 患者が良好な疼痛管理を達成し、神経学的機能が安定または回復した状態で治療しない限り、脊髄圧迫。
• 癌性髄膜炎または軟髄膜疾患。
• -低アルブミン血症の病歴、または腹膜または胸膜タップが必要な腹膜疾患または胸膜疾患の患者。
• -網膜静脈閉塞の病歴、眼圧> 21 mmHg、または網膜静脈血栓症のリスクがあると考えられる患者（例： 過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）。
• -網膜変性疾患の病歴。
• ギルバート症候群の病歴。
• 活動性感染症（慢性B型またはC型肝炎および状態が判明している場合はHIV感染症を含む）、重度の免疫学的欠陥、骨髄機能の低下。
• その他の重度の急性または慢性の医療（重度の胃腸障害を含む。 -部分的な腸閉塞、吸収不良、活動性炎症性腸疾患）または精神医学的状態または検査室の異常により、治験責任医師は、患者を治験の対象者として不適切にする、研究参加または薬物投与に関連する過剰なリスクを与える、またはプロトコルの遵守または解釈を妨げる可能性があると考える試験結果の。
• -治験薬を開始する3週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような手術の副作用から回復していない患者。
• 強力な CYP3A4 阻害剤または阻害剤であることが知られている、または治療指数が狭い CYP3A4 基質である薬物または食品の使用 (付録 5 を参照)。
• -放射線療法（緩和的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法または化学療法 過去4週間（ニトロソウレア、マイトマイシンCの場合は6週間）および治療前の治験薬の場合は4週間。 前立腺がん患者は、アンドロゲンの去勢レベルを維持するために内分泌療法を受け続けることがあります。
• 24 時間以内に 2 つ以上の時点で QTc > 480 ミリ秒の安静時 ECG (フレデリシア補正を使用)。
• QT 間隔を延長することが知られている投薬の必要性 (付録 5)。
• -現在の癌の診断前に3年未満の他の悪性腫瘍の病歴、以下を除く：非黒色腫皮膚癌、治癒目的で外科的に治療された子宮頸部の上皮内癌、治癒的に治療された他の悪性腫瘍患者は病気と見なされます-無料
• 妊娠する可能性がある（またはすでに妊娠中または授乳中の）女性。 ただし、登録前に血清妊娠検査が陰性であり、コンドームと殺精子剤に加えて、登録前の4週間、非常に効果的な避妊方法（経口、注射または埋め込みホルモン避妊薬または子宮内避妊器具）を使用することに同意する女性患者。試用中、試用中、およびその後 6 か月間は資格があると見なされます。
• -出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者は、コンドームと殺精子剤に加えて、経口、注射または埋め込みホルモン避妊薬または子宮内避妊器具を含む非常に効果的な避妊法の1つの形態を使用することにより、子供を父親にしないようにすることに同意しない限り、治験中にその後6ヶ月間）。 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性は、胎児または新生児への曝露を防ぐために、バリア法避妊法 (コンドームと殺精子ジェル) を使用するようにアドバイスする必要があります。
• -HGF、cMET、またはMEK阻害剤のいずれかへの以前の曝露。