Ингибирование MEK и MET при колоректальном раке (MErCuRIC1)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ (Критерии включения для завершенной фазы повышения начальной дозы с использованием PF-02341066/PD-0325901 перечислены в Приложении 7.) Все пациенты

• Возраст ≥ 16 лет (> 18 лет во Франции)
• Состояние производительности ECOG 0-1 (Приложение 1)
• Адекватная дыхательная функция по клинической оценке
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы┼
• Способность дать информированное согласие до выполнения любых процедур скрининга и быть способной соблюдать протокол и его требования
• Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже:
• Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл (для этого допускается переливание),
• Нейтрофилы ≥ 1500/мкл,
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл,
• АСТ или АЛТ ≤ 2,5 × ВГН, пациенты с метастазами в печень ≤ 5 × ВГН,
• Щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН,
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН,
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта или по ЭДТА) (Приложение 2)
• Способен проглотить пероральное лекарство
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

Фаза повышения дозы:

• Пациенты с любыми запущенными солидными опухолями
• Пациенты, для которых комбинация PF-02341066 с биниметинибом является разумным вариантом.

Фаза расширения дозы:

Пациенты будут иметь право на предварительный скрининг на этом этапе при условии, что:

• Они дали информированное согласие на скрининг.
• Они готовы пройти биопсию для оценки статуса мутации опухоли RAS и оценки c-MET.
• Следователь предполагает, что они, скорее всего, удовлетворят критериям правомочности для участия в испытании. Формальный скрининг не следует проводить до тех пор, пока не станут известны результаты предварительного скрининга опухоли.

Для участия в исследовании у пациентов, прошедших предварительный скрининг, требуется:

• Гистологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома, которая представляет собой либо а) RASMT (кодоны KRAS 12, 13, 61, 117, 146; кодоны NRAS 12, 13, 61, 117, 146), либо b) мутацию/амплификацию RASWT/c-MET, либо c) RASWT Сверхэкспрессия /c-MET с прогрессирующим заболеванием во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии или после химиотерапии и/или таргетной терапии метастатического заболевания.
• Предшествующее лечение моноклональным антителом, нацеленным на EGFR, у пациентов с RASWT/c-MET, мутантным или амплифицированным CRC или c) RASWT/c-MET со сверхэкспрессией CRC.
• Нет доказательств мутации BRAF в кодоне 600.
• Метастазы доступны для биопсии в 2-3 случаях.
• По крайней мере одно другое измеримое поражение (в соответствии с RECIST v1.1).
• Не подходит для потенциально лечебной резекции. ┼Для территорий за пределами Великобритании: если эхокардиограмма (ЭХО) не может быть выполнена, может быть выполнено сканирование MUGA в соответствии с местными правилами, применимым национальным законодательством и соответствующими разрешениями. Фракция сердечного выброса должна определяться с помощью ЭХО в Великобритании.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ (Критерии исключения для завершенной фазы повышения начальной дозы с использованием PF-02341066/PD-0325901 перечислены в Приложении 7.) Все пациенты

• Нестабильная ишемическая болезнь сердца, сердечные аритмии, аортокоронарное/периферическое шунтирование или нарушение мозгового кровообращения в течение 6 мес до начала лечения.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение.
• Продолжающаяся застойная сердечная недостаточность или сердечные аритмии ≥2 степени NCI CTCAE или неконтролируемая фибрилляция предсердий.
• Наличие в анамнезе обширного диссеминированного/двустороннего или известного наличия интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), облитерирующий бронхиолит и легочный фиброз. Допускается наличие в анамнезе предшествующего лучевого пневмонита.
• Любое активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (то есть с рентгенологически нестабильными симптоматическими поражениями) и/или лептоменингеальные метастазы. Тем не менее, пациенты, получавшие стереотаксическую лучевую терапию или хирургическое вмешательство, имеют право на участие, если у пациента не было признаков прогрессирования заболевания ЦНС в течение ≥ 3 месяцев. Пациенты не должны принимать кортикостероиды в течение ≥ 3 недель.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия);
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. NB: во время лечения биниметинибом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
• Компрессия спинного мозга, если лечение не привело к достижению хорошего контроля боли и стабильной или восстановленной неврологической функции.
• Карциноматозный менингит или лептоменингеальная болезнь.
• Гипоальбуминемия в анамнезе или пациенты с заболеванием брюшины или заболеванием плевры, у которых есть потребность в асцитической или плевральной пункции.
• Окклюзия вен сетчатки в анамнезе, внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. или пациент с подозрением на риск тромбоза вен сетчатки (например, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции).
• История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• История синдрома Жильбера.
• Активные инфекции (включая хронический гепатит типа B или C и ВИЧ-инфекцию, если статус известен), тяжелый иммунологический дефект, нарушение функции костного мозга.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания (включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства, например, частичная непроходимость кишечника, мальабсорбция, активное воспалительное заболевание кишечника) или психические состояния или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, сделают пациента плохим кандидатом для исследования, придадут повышенный риск, связанный с участием в исследовании или приемом лекарств, или могут помешать соблюдению протокола или интерпретации результатов испытаний.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Использование лекарств или пищевых продуктов, которые известны как мощные ингибиторы или ингибиторы CYP3A4 или являются субстратами CYP3A4 с узкими терапевтическими индексами (см. Приложение 5).
• Лучевая терапия (за исключением паллиативных целей), эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, митомицина-С) и четыре недели для исследуемых лекарственных средств до начала лечения. Пациенты с раком предстательной железы могут продолжать получать эндокринную терапию для поддержания кастрационного уровня андрогенов.
• ЭКГ покоя с QTc > 480 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов (с использованием коррекции Фредеричиа).
• Потребность в лекарствах, удлиняющих интервал QT (Приложение 5).
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе менее чем за 3 года до постановки диагноза текущего рака, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: немеланомный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения, другие злокачественные опухоли, которые лечились радикально и пациент считается заболеванием -бесплатно
• Женщины, которые могут забеременеть (или уже беременны, или кормят грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный сывороточный тест на беременность до зачисления и соглашаются использовать одну высокоэффективную форму контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы или внутриматочные спирали) в дополнение к презервативу со спермицидом в течение четырех недель до поступления в клинику. судебного разбирательства, во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него считаются правомочными.
• Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, если они не соглашаются принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции, включая оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы или внутриматочные спирали в дополнение к презервативу и спермициду, во время исследования. и в течение шести месяцев после этого). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции (презерватив плюс спермицидный гель) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
• Предварительное воздействие любого из ингибиторов HGF, cMET или MEK.