结直肠癌中的 MEK 和 MET 抑制 (MErCuRIC1)

纳入标准（使用 PF-02341066/PD-0325901 完成初始剂量递增阶段的纳入标准列于附录 7。）所有患者

• 年龄 ≥ 16 岁（在法国 >18 岁）
• ECOG 体能状态 0-1（附录 1）
• 临床评估具有足够的呼吸功能
• 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%┼
• 能够在执行任何筛选程序之前给予知情同意，并能够遵守协议及其要求
• 下列范围内的血液学和生化指标：
• 血红蛋白 (Hb) ≥ 9g/dl（输血达到此允许值），
• 中性粒细胞≥1,500/μl，
• 血小板计数≥100,000/μl，
• AST 或 ALT ≤ 2.5 x ULN，肝转移患者 ≤ 5 × ULN，
• 碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN，
• 血清胆红素≤ 1.5 x ULN，
• 肌酐清除率 ≥ 50ml/min（通过 Cockcroft Gault 方程计算，或通过 EDTA 计算）（附录 2）
• 能够吞咽口服药物
• 预期寿命至少3个月。

剂量递增阶段：

• 患有任何晚期实体瘤的患者
• PF-02341066 与 Binimetinib 的组合是合理选择的患者。

剂量扩展阶段：

如果满足以下条件，患者将有资格接受此阶段的预筛查：

• 他们已对筛查给予知情同意。
• 他们愿意接受活组织检查以评估肿瘤 RAS 突变状态和 c-MET 评估。
• 调查员预计他们很可能满足试验的资格标准。 在知道肿瘤预筛查结果之前，不应进行正式筛查。

在通过预筛选的患者中，试验资格要求：

• 经组织学证实的结直肠腺癌是 a) RASMT（KRAS 密码子 12、13、61、117、146；NRAS 密码子 12、13、61、117、146）或 b) RASWT/c-MET 突变/扩增或 c) RASWT /c-MET 在辅助治疗完成时或完成后 6 个月内或在针对转移性疾病的化疗和/或靶向治疗后过度表达并伴有进展性疾病。
• RASWT/c-MET 突变或扩增的 CRC 患者或 c) RASWT/c-MET 过度表达的 CRC 患者之前使用 EGFR 靶向单克隆抗体进行过治疗。
• 没有证据表明 BRAF 在密码子 600 处发生突变
• 转移灶可进行 2-3 次活检
• 至少一个其他可测量的病变（根据 RECIST v1.1）。
• 不适合潜在的治愈性切除术。 ┼对于非英国领土：如果无法进行超声心动图 (ECHO)，可以根据当地政策、适用的国家立法和相关批准进行 MUGA 扫描。 心脏射血分数必须由英国的 ECHO 测量确定。

排除标准（使用 PF-02341066/PD-0325901 完成初始剂量递增阶段的排除标准列于附录 7。）所有患者

• 开始治疗前 6 个月内有不稳定的缺血性心脏病、心律失常、冠状动脉/外周动脉旁路移植术或脑血管意外。
• 尽管进行了药物治疗，但仍无法控制动脉高血压。
• NCI CTCAE ≥ 2 级的持续性充血性心力衰竭或心律失常或不受控制的心房颤动。
• 广泛播散性/双侧或已知存在 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺病的病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病 (ILD)、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史。 允许既往有放射性肺炎病史。
• 任何活动性中枢神经系统 (CNS) 病变（即放射学上不稳定、有症状的病变）和/或软脑膜转移。 然而，接受立体定向放疗或手术治疗的患者如果仍然没有 CNS 疾病进展的证据≥ 3 个月，则符合条件。 患者必须停止皮质类固醇治疗 ≥ 3 周。
• 患有与 CK 升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）的患者；
• 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 注意：在接受 Binimetinib 治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
• 脊髓压迫，除非患者接受良好的疼痛控制和稳定或恢复的神经功能。
• 癌性脑膜炎或软脑膜疾病。
• 低白蛋白血症史，或患有腹膜疾病或胸膜疾病的患者，需要进行腹水或胸膜穿刺。
• 视网膜静脉阻塞史、眼内压 > 21 mmHg 或被认为有视网膜静脉血栓形成风险的患者（例如 高粘度或高凝状态综合征的病史）。
• 视网膜退行性疾病史。
• 吉尔伯特综合症的历史。
• 活动性感染（包括慢性乙型或丙型肝炎和 HIV 感染（如果已知））、严重的免疫缺陷、骨髓功能受损。
• 其他严重的急性或慢性疾病（包括严重的胃肠道疾病，例如 部分肠梗阻、吸收不良、活动性炎症性肠病）或研究者认为会使患者成为不良试验候选者的精神疾病或实验室异常，会给参与研究或药物管理带来额外风险，或可能干扰方案依从性或解释的试验结果。
• 在开始研究药物前 ≤ 3 周内接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。
• 使用已知有效的 CYP3A4 抑制剂或抑制剂或治疗指数窄的 CYP3A4 底物的药物或食物（见附录 5）。
• 放疗（姑息性原因除外）、内分泌治疗、免疫治疗或化疗前四个星期（亚硝基脲、丝裂霉素-C 为六周）和试验药物治疗前四个星期。 前列腺癌患者可能会继续接受内分泌治疗以维持雄激素的去势水平。
• 静息心电图在 24 小时内有 2 个或更多时间点的 QTc > 480 毫秒（使用 Fredericia 校正）。
• 对已知可延长 QT 间期的药物的要求（附录 5）。
• 在诊断当前癌症之前不到 3 年的其他恶性肿瘤病史，不包括以下情况：非黑色素瘤皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的宫颈原位癌、已经治愈治疗的其他恶性肿瘤以及患者被视为疾病-自由的
• 有能力怀孕（或已经怀孕或哺乳期）的妇女。 但是，入组前血清妊娠试验阴性并同意在入组前4周除使用避孕套加杀精子剂外，还使用一种高效避孕方式（口服、注射或植入激素避孕或宫内节育器）的女性患者试验、试验期间和之后的六个月内被认为是合格的。
• 有生育潜力伴侣的男性患者，除非他们同意采取措施不生育孩子，在试验期间使用一种高效避孕方法，包括口服、注射或植入激素避孕药或除避孕套加杀精子剂外的宫内节育器以及之后的六个月）。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（避孕套加杀精子凝胶）以防止暴露于胎儿或新生儿。
• 先前接触过任何 HGF、cMET 或 MEK 抑制剂。