Une étude sur l'enzalutamide en association avec l'AZD5363 chez des patients atteints de CPRCm (RE-AKT)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit.
2. Diagnostic histologique d'adénocarcinome de la prostate et avec tissu tumoral accessible pour les analyses de recherche pour cet essai (par ex. Test de l'homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN)). Les patients qui n'ont pas de diagnostic histologique doivent accepter de subir une biopsie pour prouver un adénocarcinome de la prostate.
3. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC).
4. A progressé après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie à base de taxane.
5. Progression après abiratérone (pré ou post chimiothérapie). Les patients doivent avoir reçu au moins 12 semaines de traitement par abiratérone.
6. Âge ≥18 ans.
7. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Volonté documentée d'utiliser un moyen de contraception efficace tout en participant à l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de traitement
10. Testostérone sérique de castration en cours documentée <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Avoir reçu une castration antérieure par orchidectomie et/ou un traitement agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) en cours.

12. Progression de la maladie par PSA en utilisant les critères PCWG2 et au moins un autre des critères suivants ;

    1. Scintigraphie osseuse : progression de la maladie définie par au moins 2 nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse.
    2. Progression de la maladie des tissus mous définie par RECIST modifié 1.1.
    3. Progression clinique avec aggravation des douleurs et nécessité d'une radiothérapie palliative des métastases osseuses.

    PHASE I SECURITE RUN IN et EXPANSION CHORTE - critères d'inclusion :

13. Disposé à subir une biopsie pour obtenir du tissu tumoral pour des analyses de biomarqueurs avant et après le traitement.

    COHORTE D'EXPANSION EN PHASE II UNIQUEMENT UNIQUEMENT – critères d'inclusion :

14. Une exposition préalable à l'enzalutamide d'au moins 12 semaines est requise avec une progression biochimique et/ou radiologique documentée de la maladie selon les critères PCWG2 ou RECIST 1.1. Les patients doivent avoir reçu au moins 12 semaines d'enzalutamide en dehors de l'essai avec des signes de progression de la maladie (par PSA avec 3 valeurs croissantes selon les critères PCWG2 ou progression des tissus mous selon RECIST v1.1).
15. Tissu tumoral d'archive disponible pour l'analyse de la perte de PTEN par le laboratoire central

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par enzalutamide (MDV3100) (non applicable pour la phase I de sécurité en cours ou pour la cohorte d'expansion de phase II en une étape, voir critère d'inclusion 14).
2. Traitement antérieur avec des phosphatidylinositides 3-kinases (PI3K), AKT, TOR kinase ou des inhibiteurs de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (voir annexe C).
3. Chirurgie, chimiothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai/la randomisation dans l'étude (6 semaines pour le bicalutamide). Tout autre traitement du cancer de la prostate, autre que le traitement par analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), comme la progestérone, la médroxyprogestérone, les progestatifs (mégestrol) ou les inhibiteurs de la 5-alpha réductase (par exemple, le finastéride ou le dutastéride), doit être interrompu au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
4. Participation à un autre essai clinique et à tout traitement concomitant avec un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai / la randomisation.
5. Radiothérapie à champ limité antérieure dans les 2 semaines ou radiothérapie à champ large dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'essai / la randomisation.
6. Antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant prédisposer aux convulsions, y compris, mais sans s'y limiter, les lésions cérébrales sous-jacentes, les accidents vasculaires cérébraux, les tumeurs cérébrales primaires, les métastases cérébrales ou l'alcoolisme.
7. Antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois suivant l'entrée dans l'essai / la randomisation.
8. Atteinte cérébrale ou leptoméningée connue.
9. L'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6) (voir annexe B) ​​dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'essai / la randomisation (3 semaines pour le millepertuis) doit être évitée.

10. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants :

    1. Diagnostic du diabète sucré de type I

    2. Glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L pour les patients sans diagnostic préexistant de diabète sucré de type 2

       ≥ 9,3 mmol/L pour les patients avec un diagnostic préexistant de diabète sucré de type 2

    3. Hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≥ 8,0 % au moment du dépistage (63,9 mmol/mol) (équation de conversion pour HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Besoin en insuline pour la gestion et le contrôle de routine du diabète
    5. Nécessité de plus de deux médicaments hypoglycémiants oraux pour la gestion et le contrôle de routine du diabète

11. Fonction inadéquate des organes et de la moelle osseuse, comme en témoignent :

    1. Hémoglobine <85 g/L
    2. Nombre absolu de neutrophiles <1,0 x 109/L
    3. Numération plaquettaire < 75 x 109/L
    4. Albumine ≤25 g/dL
    5. Aspartate Transaminase (AST) / Sérum Glutamique-Oxaloacétique Transaminase (SGOT) et/ou Alanine Transaminase (ALT) / Sérum Glutamique Pyruvate Transaminase (SGPT) ≥ 2,5 x Limite Supérieure de la Normale (LSN) (≥ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
    6. Bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée)
    7. Créatinine sérique> 1,5 x LSN
12. Incapacité ou refus d'avaler des médicaments par voie orale.
13. Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale.

14. L'un des critères cardiaques suivants ;

    1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG consécutifs effectués en 5 minutes
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie d'un ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT ou avec un potentiel de Torsades de Pointes
    4. Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des six mois précédents : greffe de pontage coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade2
    5. Hypotension non contrôlée définie comme - pression artérielle systolique (TA) <90 mmHg et/ou TA diastolique <50 mmHg
15. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie compatible avec la classe B ou C de Child-Pugh, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose.
16. Tout autre résultat donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre les patients à haut risque de complications du traitement.
17. Nécessité d'une corticothérapie chronique de > 10 mg de prednisolone ou > 0,5 mg de dexaméthasone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde anti-inflammatoire, pour l'utilisation concomitante de stéroïdes dans cet essai, veuillez vous référer à la rubrique 12.1. Les patients chez qui les corticostéroïdes ne peuvent pas être arrêtés avant d'entrer dans l'essai ont droit à un maximum de 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. En cas d'arrêt des corticostéroïdes, un sevrage de 2 semaines (14 jours) est requis avec un contrôle obligatoire du PSA avant le début de l'essai. Si le PSA a diminué par rapport à la valeur obtenue avant l'arrêt des corticostéroïdes, les patients ne seront pas éligibles pour l'étude. Les patients ne peuvent entrer dans l'étude qu'avec une augmentation confirmée du PSA.
18. Tumeurs malignes autres que le cancer de la prostate dans les 5 ans précédant l'entrée dans l'essai / la randomisation, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité.
19. Toxicité cliniquement significative non résolue d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 1.
20. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
21. Les patients atteints principalement d'un cancer de la prostate différencié à petites cellules ou neuroendocrinien ne sont pas éligibles.