Badanie Enzalutamidu w połączeniu z AZD5363 u pacjentów z mCRPC (RE-AKT)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda.
2. Rozpoznanie histologiczne gruczolakoraka gruczołu krokowego i tkanki nowotworowej dostępnej do analiz badawczych dla tego badania (np. Badanie homologu fosfatazy i tensyny (PTEN). Pacjenci, którzy nie mają rozpoznania histologicznego, muszą wyrazić chęć poddania się biopsji w celu potwierdzenia gruczolakoraka gruczołu krokowego.
3. Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC).
4. Postęp po 1 lub 2 liniach chemioterapii opartej na taksanach.
5. Postęp po abirateronie (przed lub po chemioterapii). Pacjenci muszą być leczeni abirateronem przez co najmniej 12 tygodni.
6. Wiek ≥18 lat.
7. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Udokumentowana chęć stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
10. Udokumentowane trwające kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Przeszedł wcześniej kastrację przez orchiektomię i/lub trwa leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH).

12. Progresja choroby oznaczona PSA z wykorzystaniem kryteriów PCWG2 i co najmniej jednego z poniższych kryteriów;

    1. Scyntygrafia kości: progresja choroby zdefiniowana przez co najmniej 2 nowe zmiany w scyntygrafii kości.
    2. Progresja choroby tkanek miękkich określona przez zmodyfikowany RECIST 1.1.
    3. Postęp kliniczny z nasileniem bólu i koniecznością paliatywnej radioterapii przerzutów do kości.

    FAZA I DOJAZD BEZPIECZEŃSTWA i ROZSZERZENIE KOHOROTY - kryteria włączenia:

13. Chęć wykonania biopsji w celu uzyskania tkanki guza do analizy biomarkerów przed i po leczeniu.

    TYLKO JEDNORAZOWA KOHORA ROZSZERZANA DO FAZY II — kryteria włączenia:

14. Wymagana jest wcześniejsza ekspozycja na enzalutamid przez co najmniej 12 tygodni, jeśli progresja choroby jest udokumentowana biochemicznie i/lub radiologicznie według kryteriów PCWG2 lub RECIST 1.1. Pacjenci powinni otrzymywać enzalutamid przez co najmniej 12 tygodni poza badaniem z dowodami progresji choroby (na podstawie PSA z 3 rosnącymi wartościami zgodnie z kryteriami PCWG2 lub progresją tkanki miękkiej zgodnie z RECIST v1.1).
15. Archiwalna tkanka guza dostępna do analizy utraty PTEN przez laboratorium centralne

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie enzalutamidem (MDV3100) (nie dotyczy badania bezpieczeństwa I fazy lub jednoetapowej ekspansji kohorty fazy II, patrz kryteria włączenia 14).
2. Wcześniejsze leczenie 3-kinazami fosfatydyloinozytydu (PI3K), AKT, kinazą TOR lub inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) (patrz Załącznik C).
3. Operacja, chemioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania/randomizacją do badania (6 tygodni w przypadku bikalutamidu). Wszelkie inne terapie raka gruczołu krokowego, inne niż terapia analogiem hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), takie jak progesteron, medroksyprogesteron, progestageny (megestrol) lub inhibitory 5-alfa-reduktazy (np. finasteryd lub dutasteryd), należy przerwać co najmniej 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym i jednoczesne leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania / randomizacją.
5. Wcześniejsza radioterapia ograniczonego pola w ciągu 2 tygodni lub radioterapia szerokiego pola w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania / randomizacji.
6. Historia napadu lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu, w tym między innymi uszkodzenie mózgu, udar, pierwotne guzy mózgu, przerzuty do mózgu lub alkoholizm.
7. Historia utraty przytomności lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 12 miesięcy od włączenia do badania / randomizacji.
8. Znane zajęcie mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów lub induktorów izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6) (patrz Załącznik B) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania / randomizacją (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca).

10. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

    1. Rozpoznanie cukrzycy typu I

    2. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 7,0 mmol/l u pacjentów bez wcześniejszej diagnozy cukrzycy typu 2

       ≥ 9,3 mmol/l dla pacjentów z rozpoznaną wcześniej cukrzycą typu 2

    3. Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≥8,0% w badaniu przesiewowym (63,9 mmol/mol) (równanie konwersji dla HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Zapotrzebowanie na insulinę w rutynowym leczeniu i kontroli cukrzycy
    5. Konieczność stosowania więcej niż dwóch doustnych leków hipoglikemizujących w celu rutynowego leczenia i kontroli cukrzycy

11. Niewłaściwa czynność narządu i szpiku kostnego, o czym świadczą:

    1. Hemoglobina <85 g/l
    2. Bezwzględna liczba neutrofili <1,0 x 109/l
    3. Liczba płytek krwi < 75 x 109/l
    4. Albumina ≤25 g/dl
    5. Transaminaza asparaginianowa (AST) / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy i (lub) transaminaza alaninowa (ALT) / transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy ≥ 2,5 x górna granica normy (GGN) (≥ 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby)
    6. Bilirubina całkowita ≥ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjenta z udokumentowaną chorobą Gilberta)
    7. Kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN
12. Niezdolność lub niechęć do połykania leków doustnych.
13. Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe.

14. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych;

    1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) >470 ms uzyskany z 3 kolejnych EKG wykonanych w ciągu 5 minut
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
    3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko wystąpienia zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wydłużyć odstęp QT lub z możliwością wystąpienia torsades de pointes
    4. Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich sześciu miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia 2
    5. Niekontrolowane niedociśnienie definiowane jako - skurczowe ciśnienie krwi (BP) <90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <50 mmHg
15. Klinicznie znacząca historia choroby wątroby odpowiadającej klasie B lub C Child-Pugh, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby.
16. Wszelkie inne ustalenia dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, które stanowią przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub które mogą wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjentów na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
17. Konieczność długotrwałego leczenia kortykosteroidami >10 mg prednizolonu lub >0,5 mg deksametazonu na dobę lub równoważną dawką innego przeciwzapalnego kortykosteroidu. Informacje na temat jednoczesnego stosowania steroidów w tym badaniu znajdują się w punkcie 12.1. Pacjenci, u których nie można odstawić kortykosteroidów przed włączeniem do badania, mogą przyjmować maksymalnie 10 mg prednizolonu na dobę lub równoważną dawkę. W przypadku odstawienia kortykosteroidów wymagane jest 2-tygodniowe (14 dni) wypłukiwanie z obowiązkowym oznaczeniem PSA przed rozpoczęciem badania. Jeśli PSA obniży się w porównaniu z wartością uzyskaną przed odstawieniem kortykosteroidów, pacjenci nie będą kwalifikować się do badania. Pacjenci mogą przystąpić do badania tylko z potwierdzonym wzrostem PSA.
18. Nowotwory inne niż rak prostaty w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania/randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
19. Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność wcześniejszej terapii, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 1.
20. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
21. Pacjenci z przewagą drobnokomórkowego lub neuroendokrynnie zróżnicowanego raka gruczołu krokowego nie kwalifikują się.