Een studie van enzalutamide in combinatie met AZD5363 bij patiënten met mCRPC (RE-AKT)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Histologische diagnose van adenocarcinoom van de prostaat en met tumorweefsel toegankelijk voor onderzoeksanalyses voor deze studie (bijv. Fosfatase en tensine homoloog (PTEN) testen). Patiënten zonder histologische diagnose moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan om prostaatadenocarcinoom aan te tonen.
3. Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC).
4. Vooruitgang na 1 of 2 lijnen chemotherapie op basis van taxaan.
5. Verergerd na abirateron (pre- of postchemotherapie). Patiënten moeten ten minste 12 weken met abirateron zijn behandeld.
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Gedocumenteerde bereidheid om een ​​effectief anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste dosis van de behandeling
10. Gedocumenteerd doorlopend gecastreerd serumtestosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Voorafgaande castratie ondergaan door orchidectomie en/of doorlopende behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonisten.

12. Progressie van de ziekte door PSA met behulp van PCWG2-criteria en ten minste een van de volgende criteria;

    1. Botscan: ziekteprogressie zoals gedefinieerd door ten minste 2 nieuwe laesies op botscan.
    2. Progressie van wekedelenziekte gedefinieerd door gewijzigde RECIST 1.1.
    3. Klinische progressie met verergering van pijn en de noodzaak van palliatieve radiotherapie voor botmetastasen.

    FASE I VEILIGHEID RUN IN en UITBREIDING COHORT - opnamecriteria:

13. Bereid zijn tot een biopsie om tumorweefsel te verkrijgen voor biomarkeranalyses voorafgaand aan en na de behandeling.

    UITSLUITEND ENKELE FASE II UITBREIDINGSCHORT - opnamecriteria:

14. Voorafgaande blootstelling aan enzalutamide van ten minste 12 weken is vereist met gedocumenteerde ziekteprogressie biochemisch en/of radiologisch volgens PCWG2- of RECIST 1.1-criteria. Patiënten moeten buiten het onderzoek ten minste 12 weken enzalutamide hebben gekregen met bewijs van ziekteprogressie (volgens PSA met 3 stijgende waarden volgens PCWG2-criteria of progressie van zacht weefsel volgens RECIST v1.1).
15. Archieftumorweefsel beschikbaar voor analyse van PTEN-verlies door het centraal laboratorium

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met enzalutamide (MDV3100) (niet van toepassing voor de fase I-veiligheidsrun-in of voor het eenfase fase II-expansiecohort, zie opnamecriteria 14).
2. Voorafgaande behandeling met fosfatidylinositide-3-kinases (PI3K), AKT, TOR-kinase of Mammalian target of rapamycin (mTOR)-remmers (zie bijlage C).
3. Chirurgie, chemotherapie of andere antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie/randomisatie in de studie (6 weken voor bicalutamide). Alle andere therapieën voor prostaatkanker, anders dan therapie met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analogen, zoals progesteron, medroxyprogesteron, progestagenen (megestrol) of 5-alfa-reductaseremmers (bijv. finasteride of dutasteride), moeten ten minste 2 keer worden gestaakt. weken voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
4. Deelname aan een ander klinisch onderzoek en eventuele gelijktijdige behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek/randomisatie.
5. Voorafgaande beperkte veldradiotherapie binnen 2 weken of brede veldradiotherapie binnen 4 weken na deelname aan de studie/randomisatie.
6. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of een aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen, inclusief maar niet beperkt tot onderliggend hersenletsel, beroerte, primaire hersentumoren, hersenmetastasen of alcoholisme.
7. Voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 12 maanden van deelname aan de studie/randomisatie.
8. Bekende hersen- of leptomeningeale betrokkenheid.
9. Het gebruik van krachtige remmers of inductoren van cytochroom P450-iso-enzymen (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6) (zie bijlage B) binnen 2 weken vóór aanvang van de studie/randomisatie (3 weken voor sint-janskruid) moet worden vermeden.

10. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

    1. Diagnose van diabetes mellitus type I

    2. Nuchtere plasmaglucose ≥ 7,0 mmol/L voor die patiënten zonder vooraf bestaande diagnose diabetes mellitus type 2

       ≥ 9,3 mmol/L voor patiënten met een reeds bestaande diagnose diabetes mellitus type 2

    3. Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≥8,0% bij screening (63,9 mmol/mol) (conversievergelijking voor HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Vereiste voor insuline voor routinematige behandeling en controle van diabetes
    5. Vereiste voor meer dan twee orale hypoglykemische medicatie voor routinematige behandeling en controle van diabetes

11. Inadequate orgaan- en beenmergfunctie zoals blijkt uit:

    1. Hemoglobine <85 g/L
    2. Absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 109/L
    3. Aantal bloedplaatjes < 75 x 109/L
    4. Albumine ≤25 g/dL
    5. Aspartaattransaminase (AST) / serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en/of alaninetransaminase (ALAT) / serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) ≥ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (≥ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    6. Totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN (behalve voor patiënt met gedocumenteerde ziekte van Gilbert)
    7. Serumcreatinine > 1,5 x ULN
12. Onvermogen of onwil om orale medicatie in te slikken.
13. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.

14. Een van de volgende cardiale criteria;

    1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) >470 msec verkregen uit 3 opeenvolgende ECG's genomen binnen 5 minuten
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van een rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar, of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat het QT-interval verlengen of met een potentieel voor Torsades de Pointes
    4. Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande zes maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) ≥ Graad 2
    5. Ongecontroleerde hypotensie gedefinieerd als - systolische bloeddruk (BP) <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg
15. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte die overeenkomt met Child-Pugh klasse B of C, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
16. Elke andere bevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënten een hoog risico op behandelingscomplicaties geeft.
17. Behoefte aan chronische corticosteroïdtherapie van >10 mg prednisolon of >0,5 mg dexamethason per dag of een equivalente dosis van een ander ontstekingsremmend corticosteroïd, voor het gebruik van gelijktijdige steroïden in deze studie, zie rubriek 12.1. Patiënten bij wie corticosteroïden niet kunnen worden gestopt voordat ze aan de studie beginnen, mogen maximaal 10 mg prednisolon per dag of equivalent krijgen. In het geval van stopzetting van corticosteroïden is een wash-out van 2 weken (14 dagen) vereist met een verplichte PSA-controle voorafgaand aan het starten van de studie. Als de PSA is gedaald in vergelijking met de waarde die werd verkregen vóór het stoppen met corticosteroïden, komen patiënten niet in aanmerking voor onderzoek. Patiënten kunnen alleen deelnemen aan de studie met een bevestigde PSA-verhoging.
18. Andere maligniteiten dan prostaatkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie/randomisatie, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelcarcinoom.
19. Onopgeloste klinisch significante toxiciteit van eerdere therapie behalve alopecia en graad 1 perifere neuropathie.
20. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
21. Patiënten met overwegend kleincellige of neuro-endocrien gedifferentieerde prostaatkanker komen niet in aanmerking.