En studie av enzalutamid i kombinasjon med AZD5363 hos pasienter med mCRPC (RE-AKT)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk diagnose av adenokarsinom i prostata og med tumorvev tilgjengelig for forskningsanalyser for denne studien (f. Fosfatase og Tensin Homolog (PTEN) testing). Pasienter som ikke har noen histologisk diagnose må være villige til å gjennomgå en biopsi for å påvise prostataadenokarsinom.
3. Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC).
4. Progredierte etter 1 eller 2 linjer med taxanbasert kjemoterapi.
5. Progredierte etter abirateron (før eller etter kjemoterapi). Pasienter må ha fått minst 12 ukers behandling med abirateron.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Dokumentert vilje til å bruke et effektivt prevensjonsmiddel mens du deltar i studien og i 12 måneder etter siste behandlingsdose
10. Dokumentert pågående kastrat serum testosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Fikk tidligere kastrering ved orkiektomi og/eller pågående behandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonist.

12. Progresjon av sykdom ved PSA ved bruk av PCWG2-kriterier og minst et annet av følgende kriterier;

    1. Benskanning: sykdomsprogresjon som definert av minst 2 nye lesjoner på beinskanning.
    2. Bløtvevssykdomsprogresjon definert av modifisert RECIST 1.1.
    3. Klinisk progresjon med forverrede smerter og behov for palliativ strålebehandling ved benmetastaser.

    FASE I SIKKERHETSINNKJØRING og EKSPANSJONSKORT - inklusjonskriterier:

13. Villig til å ta biopsi for å få tumorvev for biomarkøranalyser før og etter behandling.

    KUN ENKELTTRINN FASE II EKSPANSJONSKORT - inklusjonskriterier:

14. Forutgående eksponering for enzalutamid i minst 12 uker er nødvendig med dokumentert sykdomsprogresjon biokjemisk og/eller radiologisk ved PCWG2 eller RECIST 1.1 kriterier. Pasienter bør ha fått minst 12 uker med enzalutamid utenfor studien med tegn på sykdomsprogresjon (ved PSA med 3 stigende verdier i henhold til PCWG2-kriterier eller progresjon av bløtvev i henhold til RECIST v1.1).
15. Arkivert tumorvev tilgjengelig for analyse av PTEN-tap av sentrallaboratoriet

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med enzalutamid (MDV3100) (ikke aktuelt for fase I sikkerhetskjøring eller for enkeltfase fase II ekspansjonskohort, se inklusjonskriterier 14).
2. Tidligere behandling med fosfatidylinositide 3-kinaser (PI3K), AKT, TOR-kinase eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmere (se vedlegg C).
3. Kirurgi, kjemoterapi eller annen anti-kreftbehandling innen 4 uker før prøvestart/randomisering i studien (6 uker for bicalutamid). Eventuelle andre behandlinger for prostatakreft, bortsett fra gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) analogterapi, som progesteron, medroksyprogesteron, progestiner (megestrol) eller 5-alfa-reduktasehemmere (f.eks. finasterid eller dutasterid), må seponeres minst 2 ganger. uker før den første dosen av studiemedikamentet.
4. Deltakelse i en annen klinisk studie og eventuell samtidig behandling med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 4 uker før start/randomisering.
5. Tidligere begrenset feltstrålebehandling innen 2 uker eller bredfeltstrålebehandling innen 4 uker etter start/randomisering.
6. Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall, inkludert, men ikke begrenset til, underliggende hjerneskade, hjerneslag, primære hjernesvulster, hjernemetastaser eller alkoholisme.
7. Anamnese med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 12 månedene etter start/randomisering.
8. Kjent hjerne- eller leptomeningeal involvering.
9. Bruk av potente hemmere eller induktorer av Cytokrom P450 isoenzymer (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6) (se vedlegg B) innen 2 uker før start/randomisering (3 uker for johannesurt) må unngås.

10. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende:

    1. Diagnose av diabetes mellitus type I

    2. Fastende plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L for de pasientene uten en eksisterende diagnose av type 2 diabetes mellitus

       ≥ 9,3 mmol/L for de pasientene med en eksisterende diagnose av type 2 diabetes mellitus

    3. Glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≥8,0 % ved screening (63,9 mmol/mol) (konverteringsligning for HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Krav til insulin for rutinemessig behandling og kontroll av diabetes
    5. Behov for mer enn to orale hypoglykemiske medisiner for rutinemessig behandling og kontroll av diabetes

11. Utilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som dokumentert av:

    1. Hemoglobin <85 g/L
    2. Absolutt nøytrofiltall <1,0 x 109/L
    3. Blodplateantall < 75 x 109/L
    4. Albumin ≤25 g/dL
    5. Aspartattransaminase (AST) / serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og/eller alanintransaminase (ALT) / serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT) ≥ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (≥ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    6. Totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN (unntatt for pasienter med dokumentert Gilberts sykdom)
    7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
12. Manglende evne eller vilje til å svelge orale medisiner.
13. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon.

14. Noen av følgende hjertekriterier;

    1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek oppnådd fra 3 påfølgende EKG tatt innen 5 minutter
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til et hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller annen samtidig medisinering kjent for forlenge QT-intervallet eller med potensial for Torsades de Pointes
    4. Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående seks månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2
    5. Ukontrollert hypotensjon definert som - systolisk blodtrykk (BP) <90 mmHg og/eller diastolisk BP <50 mmHg
15. Klinisk signifikant historie med leversykdom i samsvar med Child-Pugh klasse B eller C, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller skrumplever.
16. Ethvert annet funn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasientene i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
17. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednisolon eller >0,5 mg deksametason per dag eller en tilsvarende dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider, for bruk av samtidige steroider i denne studien, se avsnitt 12.1. Pasienter der kortikosteroider ikke kan stoppes før de går inn i studien, tillates maksimalt 10 mg prednisolon per dag eller tilsvarende. Ved seponering av kortikosteroider er en 2-ukers (14 dager) utvasking nødvendig med en obligatorisk PSA-sjekk før studiestart. Hvis PSA har gått ned sammenlignet med verdien oppnådd før seponering av kortikosteroider, vil pasienter ikke være kvalifisert for studien. Pasienter kan bare gå inn i studien med en bekreftet PSA-økning.
18. Andre maligniteter enn prostatakreft innen 5 år før start/randomisering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft.
19. Uløst klinisk signifikant toksisitet fra tidligere behandling bortsett fra alopecia og grad 1 perifer nevropati.
20. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
21. Pasienter med hovedsakelig småcellet eller nevroendokrin differensiert prostatakreft er ikke kvalifisert.