Исследование энзалутамида в комбинации с AZD5363 у пациентов с мКРРПЖ (RE-AKT)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие.
2. Гистологический диагноз аденокарциномы предстательной железы и опухолевой ткани, доступной для исследовательских анализов для этого исследования (например, Тестирование фосфатазы и гомолога тензина (PTEN). Пациенты, у которых нет гистологического диагноза, должны быть готовы пройти биопсию, чтобы подтвердить аденокарциному простаты.
3. Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ).
4. Прогрессировал после 1 или 2 линий химиотерапии на основе таксанов.
5. Прогрессировал после абиратерона (до или после химиотерапии). Пациенты должны пройти курс лечения абиратероном не менее 12 недель.
6. Возраст ≥18 лет.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2.
8. ПСА ≥ 10 нг/мл.
9. Документально подтвержденная готовность использовать эффективные средства контрацепции во время участия в исследовании и в течение 12 месяцев после последней дозы лечения.
10. Задокументировано продолжающееся кастрирование сывороточного тестостерона <50 нг/дл (<2,0 нМ).
11. Предшествующая кастрация путем орхиэктомии и/или продолжающееся лечение агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ).

12. Прогрессирование заболевания по ПСА с использованием критериев PCWG2 и, по крайней мере, еще одного из следующих критериев;

    1. Сканирование костей: прогрессирование заболевания, определяемое как минимум двумя новыми поражениями на сканировании костей.
    2. Прогрессирование заболевания мягких тканей определяется по модифицированному RECIST 1.1.
    3. Клиническое прогрессирование с усилением боли и необходимостью паллиативной лучевой терапии при метастазах в кости.

    ФАЗА I. ОБУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ и РАСШИРИТЕЛЬНАЯ ГРУППА - критерии включения:

13. Желание пройти биопсию для получения опухолевой ткани для анализа биомаркеров до и после лечения.

    ТОЛЬКО ОДНОЭТАПНАЯ КОГОРТА РАСШИРЕНИЯ ФАЗЫ II - критерии включения:

14. Предварительное применение энзалутамида в течение не менее 12 недель требуется при документированном прогрессировании заболевания биохимически и/или рентгенологически по критериям PCWG2 или RECIST 1.1. Пациенты должны были получать энзалутамид в течение не менее 12 недель вне исследования с признаками прогрессирования заболевания (по ПСА с 3-кратным повышением значений согласно критериям PCWG2 или прогрессированием мягких тканей согласно RECIST v1.1).
15. Архивная опухолевая ткань доступна для анализа потери PTEN центральной лабораторией

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение энзалутамидом (MDV3100) (не применимо для вводной фазы I по безопасности или для расширенной когорты фазы II с одной стадией, см. критерии включения 14).
2. Предварительное лечение фосфатидилинозитид-3-киназами (PI3K), AKT, киназой TOR или ингибиторами рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR) (см. Приложение C).
3. Хирургическое вмешательство, химиотерапия или другая противораковая терапия в течение 4 недель до включения в исследование/рандомизация в исследовании (6 недель для бикалутамида). Любые другие методы лечения рака предстательной железы, кроме терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), такие как прогестерон, медроксипрогестерон, прогестины (мегестрол) или ингибиторы 5-альфа-редуктазы (например, финастерид или дутастерид), должны быть прекращены по крайней мере через 2 часа. недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Участие в другом клиническом исследовании и любом сопутствующем лечении любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до включения в исследование/рандомизации.
5. Предшествующая лучевая терапия с ограниченным полем в течение 2 недель или лучевая терапия с широким полем в течение 4 недель после включения в исследование / рандомизации.
6. Судороги в анамнезе или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам, включая, помимо прочего, основное повреждение головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг или алкоголизм.
7. Потеря сознания или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение предшествующих 12 месяцев до включения в исследование/рандомизации.
8. Известное вовлечение головного мозга или лептоменингие.
9. Следует избегать использования сильнодействующих ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6) (см. Приложение B) в течение 2 недель до включения в исследование/рандомизации (3 недели для зверобоя продырявленного).

10. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

    1. Диагностика сахарного диабета I типа

    2. Глюкоза плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л у пациентов без предшествующего диагноза сахарного диабета 2 типа.

       ≥ 9,3 ммоль/л для пациентов с ранее существовавшим диагнозом сахарного диабета 2 типа

    3. Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≥8,0% при скрининге (63,9 ммоль/моль) (уравнение преобразования для HbA1C [IFCC-HbA1C (ммоль/моль) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Потребность в инсулине для рутинного лечения и контроля диабета
    5. Потребность в более чем двух пероральных гипогликемических препаратах для рутинного лечения и контроля диабета

11. Неадекватная функция органов и костного мозга, о чем свидетельствуют:

    1. Гемоглобин <85 г/л
    2. Абсолютное количество нейтрофилов <1,0 x 109/л
    3. Количество тромбоцитов < 75 x 109/л
    4. Альбумин ≤25 г/дл
    5. Аспартаттрансаминаза (AST) / сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и/или аланинтрансаминаза (ALT) / сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) ≥ 2,5 x Верхняя граница нормы (ULN) (≥ 5 x ULN при наличии метастазов в печени)
    6. Общий билирубин ≥ 1,5 x ULN (за исключением пациентов с подтвержденной болезнью Жильбера)
    7. Креатинин сыворотки > 1,5 х ВГН
12. Неспособность или нежелание глотать пероральные лекарства.
13. Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.

14. Любой из следующих сердечных критериев;

    1. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) > 470 мс, полученный из 3 последовательных ЭКГ, снятых в течение 5 минут
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняют интервал QT или с потенциалом Torsades de Pointes
    4. Опыт любой из следующих процедур или состояний в течение предшествующих шести месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) ≥ степени 2
    5. Неконтролируемая гипотензия, определяемая как - систолическое артериальное давление (АД) <90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД <50 мм рт.ст.
15. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, соответствующее классу B или C по Чайлд-Пью, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени.
16. Любое другое обнаружение, дающее обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов или подвергает пациентов высокому риску осложнений лечения.
17. Необходимость постоянной кортикостероидной терапии >10 мг преднизолона или >0,5 мг дексаметазона в день или эквивалентной дозы другого противовоспалительного кортикостероида. Пациентам, у которых кортикостероиды не могут быть прекращены до включения в исследование, разрешается принимать не более 10 мг преднизолона в день или его эквивалент. В случае прекращения приема кортикостероидов перед началом исследования требуется 2-недельный (14-дневный) вымывание с обязательной проверкой ПСА. Если уровень ПСА снизился по сравнению со значением, полученным до прекращения приема кортикостероидов, пациенты не будут допущены к участию в исследовании. Пациенты могут участвовать в исследовании только с подтвержденным повышением уровня ПСА.
18. Злокачественные новообразования, отличные от рака предстательной железы, в течение 5 лет до включения в исследование/рандомизации, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
19. Неразрешенная клинически значимая токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции и периферической нейропатии 1 степени.
20. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
21. Пациенты с преимущественно мелкоклеточным или нейроэндокринно-дифференцированным раком предстательной железы не подходят.