En studie av enzalutamid i kombination med AZD5363 hos patienter med mCRPC (RE-AKT)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke.
2. Histologisk diagnos av adenokarcinom i prostata och med tumörvävnad tillgänglig för forskningsanalyser för denna studie (t. Fosfatas- och Tensinhomolog (PTEN) testning). Patienter som inte har någon histologisk diagnos måste vara villiga att genomgå en biopsi för att bevisa prostataadenokarcinom.
3. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC).
4. Framsteg efter 1 eller 2 rader taxanbaserad kemoterapi.
5. Framsteg efter abirateron (före eller efter kemoterapi). Patienterna måste ha fått minst 12 veckors behandling med abirateron.
6. Ålder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Dokumenterad vilja att använda ett effektivt preventivmedel under deltagande i studien och i 12 månader efter sista behandlingsdosen
10. Dokumenterat pågående kastrat serumtestosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Fick tidigare kastrering genom orkiektomi och/eller pågående behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LH-RH) agonist.

12. Sjukdomsprogression genom PSA med användning av PCWG2-kriterier och åtminstone ett annat av följande kriterier;

    1. Benskanning: sjukdomsprogression enligt definitionen av minst 2 nya lesioner på benskanning.
    2. Progression av mjukvävnadssjukdom definierad av modifierad RECIST 1.1.
    3. Klinisk progression med försämrad smärta och behov av palliativ strålbehandling för skelettmetastaser.

    FAS I SÄKERHETSKÖRNING och EXPANSIONSKOHORT - inklusionskriterier:

13. Vill gärna göra en biopsi för att få tumörvävnad för biomarköranalyser före och efter behandling.

    ENSTAS FAS II EXPANSIONKOHORT ENDAST - inklusionskriterier:

14. Tidigare exponering för enzalutamid i minst 12 veckor krävs med dokumenterad sjukdomsprogression biokemiskt och/eller radiologiskt enligt PCWG2 eller RECIST 1.1 kriterier. Patienter bör ha fått minst 12 veckor med enzalutamid utanför studien med tecken på sjukdomsprogression (genom PSA med 3 stigande värden enligt PCWG2-kriterier eller mjukvävnadsprogression enligt RECIST v1.1).
15. Arkivtumörvävnad tillgänglig för analys av PTEN-förlust av centrallaboratoriet

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med enzalutamid (MDV3100) (ej tillämpligt för fas I säkerhetskörning eller för enstegs fas II expansionskohorten, se inklusionskriterier 14).
2. Tidigare behandling med fosfatidylinositide 3-kinaser (PI3K), AKT, TOR-kinas eller Mammalian target of rapamycin (mTOR)-hämmare (se bilaga C).
3. Kirurgi, kemoterapi eller annan anti-cancerterapi inom 4 veckor före inträde i studien/randomisering i studien (6 veckor för bicalutamid). Alla andra behandlingar för prostatacancer, förutom gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analogterapi, såsom progesteron, medroxiprogesteron, progestiner (megestrol) eller 5-alfa-reduktashämmare (t.ex. finasterid eller dutasterid), måste avbrytas minst 2 gånger veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
4. Deltagande i en annan klinisk prövning och eventuell samtidig behandling med något prövningsläkemedel inom 4 veckor innan prövningen påbörjas/randomisering.
5. Tidigare begränsad fältstrålbehandling inom 2 veckor eller bredfältsstrålbehandling inom 4 veckor efter inträde/randomisering.
6. Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall inklusive men inte begränsat till underliggande hjärnskada, stroke, primära hjärntumörer, hjärnmetastaser eller alkoholism.
7. Anamnes med medvetslöshet eller övergående ischemisk attack under de senaste 12 månaderna efter inträde/randomisering.
8. Känd hjärn- eller leptomeningeal engagemang.
9. Användning av potenta hämmare eller inducerare av cytokrom P450 isoenzymer (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6) (se bilaga B) inom 2 veckor före start/randomisering (3 veckor för johannesört) måste undvikas.

10. Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism enligt definitionen av något av följande:

    1. Diagnos av diabetes mellitus typ I

    2. Fastande plasmaglukos ≥ 7,0 mmol/L för de patienter utan en tidigare diagnos av typ 2-diabetes mellitus

       ≥ 9,3 mmol/L för de patienter med en redan existerande diagnos av typ 2-diabetes mellitus

    3. Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≥8,0 % vid screening (63,9 mmol/mol) (omvandlingsekvation för HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Krav på insulin för rutinmässig behandling och kontroll av diabetes
    5. Behov av mer än två orala hypoglykemiska läkemedel för rutinbehandling och kontroll av diabetes

11. Otillräcklig organ- och benmärgsfunktion, vilket framgår av:

    1. Hemoglobin <85 g/L
    2. Absolut antal neutrofiler <1,0 x 109/L
    3. Trombocytantal < 75 x 109/L
    4. Albumin ≤25 g/dL
    5. Aspartattransaminas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och/eller alanintransaminas (ALT)/serumglutaminpyruvattransaminas (SGPT) ≥ 2,5 x övre normalgräns (ULN) (≥ 5 x ULN om levermetastaser förekommer)
    6. Totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN (förutom för patient med dokumenterad Gilberts sjukdom)
    7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
12. Oförmåga eller ovilja att svälja oral medicin.
13. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption.

14. Något av följande hjärtkriterier;

    1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) >470 msek erhållet från 3 på varandra följande EKG tagna inom 5 minuter
    2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos ett vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
    3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 år, eller någon samtidig medicinering som är känd för förlänga QT-intervallet eller med potential för Torsades de Pointes
    4. Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående sex månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2
    5. Okontrollerad hypotoni definieras som - systoliskt blodtryck (BP) <90 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck <50 mmHg
15. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child-Pugh klass B eller C, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros.
16. Alla andra fynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller gör att patienterna löper hög risk för behandlingskomplikationer.
17. Behov av kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednisolon eller >0,5 mg dexametason per dag eller en motsvarande dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider, för användning av samtidiga steroider i denna studie, se avsnitt 12.1. Patienter där kortikosteroider inte kan stoppas innan de går in i studien tillåts maximalt 10 mg prednisolon per dag eller motsvarande. Vid utsättning av kortikosteroider krävs en 2-veckors (14 dagar) tvättning med en obligatorisk PSA-kontroll innan prövningen påbörjas. Om PSA har minskat jämfört med det värde som erhölls innan kortikosteroider avslutades, kommer patienter inte att vara berättigade till studien. Patienter kan endast gå in i studien med en bekräftad PSA-ökning.
18. Andra maligniteter än prostatacancer inom 5 år före inträde i prövningen/randomisering, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer.
19. Olöst kliniskt signifikant toxicitet från tidigare behandling förutom alopeci och grad 1 perifer neuropati.
20. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
21. Patienter med övervägande småcellig eller neuroendokrin differentierad prostatacancer är inte berättigade.