Studie enzalutamidu v kombinaci s AZD5363 u pacientů s mCRPC (RE-AKT)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Histologická diagnostika adenokarcinomu prostaty a nádorové tkáně dostupné pro výzkumné analýzy pro tuto studii (např. Testování fosfatázy a tensinového homologu (PTEN). Pacienti, kteří nemají histologickou diagnózu, musí být ochotni podstoupit biopsii k prokázání adenokarcinomu prostaty.
3. Metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (mCRPC).
4. Progrese po 1 nebo 2 liniích chemoterapie na bázi taxanu.
5. Progrese po abirateronu (před nebo po chemoterapii). Pacienti musí být léčeni abirateronem alespoň 12 týdnů.
6. Věk ≥18 let.
7. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Zdokumentovaná ochota používat účinný prostředek antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 12 měsíců po poslední dávce léčby
10. Zdokumentovaná pokračující kastrace sérového testosteronu <50 ng/dl (<2,0 nM).
11. Podstoupil předchozí kastraci orchiektomií a/nebo pokračující léčbu agonistou luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LH-RH).

12. Progrese onemocnění PSA s využitím kritérií PCWG2 a alespoň dalšího z následujících kritérií;

    1. Kostní sken: progrese onemocnění definovaná alespoň 2 novými lézemi na kostním skenu.
    2. Progrese onemocnění měkkých tkání definovaná modifikovaným RECIST 1.1.
    3. Klinická progrese se zhoršující se bolestí a nutností paliativní radioterapie kostních metastáz.

    BEZPEČNOSTNÍ ZÁBĚH a ROZŠÍŘENÍ KOHORT FÁZE I – kritéria zařazení:

13. Ochota podstoupit biopsii k získání nádorové tkáně pro analýzy biomarkerů před a po léčbě.

    POUZE JEDNOSTUPŇOVÁ KOHORA ROZŠÍŘENÍ FÁZE II – kritéria zařazení:

14. Je vyžadována předchozí expozice enzalutamidu po dobu alespoň 12 týdnů s dokumentovanou progresí onemocnění biochemicky a/nebo radiologicky podle kritérií PCWG2 nebo RECIST 1.1. Pacienti by měli dostávat alespoň 12 týdnů enzalutamidu mimo studii s průkazem progrese onemocnění (podle PSA se 3 rostoucími hodnotami podle kritérií PCWG2 nebo progresí měkkých tkání podle RECIST v1.1).
15. Archivní nádorová tkáň dostupná pro analýzu ztráty PTEN centrální laboratoří

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba enzalutamidem (MDV3100) (nevztahuje se na bezpečnostní běh fáze I nebo na expanzní kohortu fáze II s jedním stupněm, viz kritéria pro zařazení 14).
2. Předchozí léčba fosfatidylinositid 3-kinázami (PI3K), AKT, TOR kinázou nebo inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) (viz Příloha C).
3. Chirurgie, chemoterapie nebo jiná protinádorová terapie během 4 týdnů před vstupem do studie/randomizací do studie (6 týdnů pro bikalutamid). Jakékoli jiné terapie rakoviny prostaty, jiné než analogová terapie hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), jako je progesteron, medroxyprogesteron, progestiny (megestrol) nebo inhibitory 5-alfa reduktázy (např. týdnů před první dávkou studovaného léku.
4. Účast v jiné klinické studii a jakákoli souběžná léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 4 týdnů před vstupem do studie / randomizací.
5. Předchozí radioterapie v omezeném poli během 2 týdnů nebo radioterapie v širokém poli během 4 týdnů od vstupu do studie / randomizace.
6. Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu, včetně, aniž by byl výčet omezující, základního poranění mozku, mrtvice, primárních mozkových nádorů, mozkových metastáz nebo alkoholismu.
7. Anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 12 měsíců od zařazení do studie / randomizace.
8. Známé postižení mozku nebo leptomeningea.
9. Je třeba se vyhnout použití silných inhibitorů nebo induktorů izoenzymů cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6) (viz příloha B) během 2 týdnů před vstupem do studie / randomizací (3 týdny pro třezalku tečkovanou).

10. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

    1. Diagnóza diabetes mellitus I

    2. Plazmatická glukóza nalačno ≥ 7,0 mmol/l u pacientů bez předchozí diagnózy diabetes mellitus 2.

       ≥ 9,3 mmol/l u pacientů s již existující diagnózou diabetes mellitus 2. typu

    3. Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≥8,0 % při screeningu (63,9 mmol/mol) (konverzní rovnice pro HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Požadavek na inzulín pro rutinní léčbu a kontrolu diabetu
    5. Požadavek na více než dvě perorální hypoglykemické léky pro rutinní léčbu a kontrolu diabetu

11. Nedostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, o čemž svědčí:

    1. Hemoglobin <85 g/l
    2. Absolutní počet neutrofilů <1,0 x 109/l
    3. Počet krevních destiček < 75 x 109/l
    4. Albumin ≤25 g/dl
    5. Aspartáttransamináza (AST) / sérová glutamicko-oxalooctová transamináza (SGOT) a/nebo alanintransamináza (ALT) / sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT) ≥ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (≥ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
    6. Celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN (kromě pacienta s prokázanou Gilbertovou chorobou)
    7. Sérový kreatinin > 1,5 x ULN
12. Neschopnost nebo neochota polykat perorální léky.
13. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci.

14. Kterékoli z následujících srdečních kritérií;

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG pořízených během 5 minut
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval nebo s potenciálem pro Torsades de Pointes
    4. Zkušenosti s kterýmkoli z následujících postupů nebo stavů v předchozích šesti měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň
    5. Nekontrolovaná hypotenze definovaná jako - systolický krevní tlak (TK) <90 mmHg a/nebo diastolický TK <50 mmHg
15. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater odpovídající Child-Pugh třídě B nebo C, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
16. Jakýkoli jiný nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienty vysokému riziku komplikací léčby.
17. Potřeba chronické kortikosteroidní terapie >10 mg prednisolonu nebo >0,5 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalentní dávka jiného protizánětlivého kortikosteroidu, pro použití souběžných steroidů v této studii viz bod 12.1. Pacienti, u kterých nelze před vstupem do studie vysadit kortikosteroidy, mají povoleno maximálně 10 mg prednisolonu denně nebo ekvivalent. V případě vysazení kortikosteroidů je před zahájením studie vyžadována 2týdenní (14denní) eliminace s povinnou kontrolou PSA. Pokud se PSA snížilo ve srovnání s hodnotou získanou před vysazením kortikosteroidů, pacienti nebudou způsobilí pro studii. Pacienti mohou do studie vstoupit pouze s potvrzeným zvýšením PSA.
18. Malignity jiné než rakovina prostaty během 5 let před vstupem do studie / randomizací, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže.
19. Nevyřešená klinicky významná toxicita z předchozí léčby s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 1. stupně.
20. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
21. Pacienti s převážně malobuněčným nebo neuroendokrinně diferencovaným karcinomem prostaty nejsou vhodní.