Un estudio de enzalutamida en combinación con AZD5363 en pacientes con CPRCm (RE-AKT)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata y con tejido tumoral accesible para análisis de investigación para este ensayo (p. Pruebas de homólogos de fosfatasa y tensina (PTEN). Los pacientes que no tienen diagnóstico histológico deben estar dispuestos a someterse a una biopsia para demostrar adenocarcinoma de próstata.
3. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC).
4. Progresó después de 1 o 2 líneas de quimioterapia basada en taxanos.
5. Progresó después de abiraterona (antes o después de la quimioterapia). Los pacientes deben haber recibido al menos 12 semanas de tratamiento con abiraterona.
6. Edad ≥18 años.
7. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Voluntad documentada de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la participación en el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
10. Testosterona sérica de castración en curso documentada <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Recibió castración previa por orquiectomía y/o tratamiento continuo con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH).

12. Progresión de la enfermedad por PSA utilizando los criterios PCWG2 y al menos otro de los siguientes criterios;

    1. Gammagrafía ósea: progresión de la enfermedad definida por al menos 2 lesiones nuevas en la gammagrafía ósea.
    2. Progresión de la enfermedad de los tejidos blandos definida por RECIST 1.1 modificado.
    3. Progresión clínica con empeoramiento del dolor y necesidad de radioterapia paliativa de las metástasis óseas.

    FASE I SEGURIDAD RUN IN y COHORTE DE EXPANSIÓN - Criterios de inclusión:

13. Dispuesto a someterse a una biopsia para obtener tejido tumoral para análisis de biomarcadores antes y después del tratamiento.

    COHORTE DE EXPANSIÓN DE FASE ÚNICA DE FASE II ÚNICAMENTE: criterios de inclusión:

14. Se requiere una exposición previa a enzalutamida de al menos 12 semanas con progresión de la enfermedad documentada bioquímica y/o radiológicamente según los criterios PCWG2 o RECIST 1.1. Los pacientes deberían haber recibido al menos 12 semanas de enzalutamida fuera del ensayo con evidencia de progresión de la enfermedad (por PSA con 3 valores crecientes según los criterios PCWG2 o progresión del tejido blando según RECIST v1.1).
15. Tejido tumoral de archivo disponible para el análisis de pérdida de PTEN por parte del laboratorio central

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con enzalutamida (MDV3100) (no aplicable para el ensayo de seguridad de fase I o para la cohorte de expansión de fase II de fase única, consulte los criterios de inclusión 14).
2. Tratamiento previo con fosfatidilinositida 3-quinasas (PI3K), AKT, TOR quinasa o inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (ver Apéndice C).
3. Cirugía, quimioterapia u otra terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo/aleatorización en el estudio (6 semanas para bicalutamida). Cualquier otra terapia para el cáncer de próstata, que no sea la terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), como progesterona, medroxiprogesterona, progestágenos (megestrol) o inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. ej., finasterida o dutasterida), debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Participación en otro ensayo clínico y cualquier tratamiento concurrente con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas al ingreso al ensayo/aleatorización.
5. Radioterapia de campo limitado previa dentro de las 2 semanas o radioterapia de campo amplio dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al ensayo/aleatorización.
6. Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones, incluidas, entre otras, lesiones cerebrales subyacentes, accidentes cerebrovasculares, tumores cerebrales primarios, metástasis cerebrales o alcoholismo.
7. Antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio en los 12 meses anteriores al ingreso al ensayo/asignación al azar.
8. Compromiso cerebral o leptomeníngeo conocido.
9. Se debe evitar el uso de inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6) (consulte el Apéndice B) dentro de las 2 semanas previas al ingreso al ensayo/aleatorización (3 semanas para la hierba de San Juan).

10. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

    1. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I

    2. Glucosa plasmática en ayunas ≥ 7,0 mmol/L para aquellos pacientes sin un diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2

       ≥ 9,3 mmol/L para aquellos pacientes con un diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2

    3. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥8,0 % en la selección (63,9 mmol/mol) (ecuación de conversión para HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Requerimiento de insulina para el manejo y control diabético de rutina
    5. Requerimiento de más de dos medicamentos hipoglucemiantes orales para el manejo y control diabético de rutina

11. Función inadecuada de los órganos y la médula ósea como lo demuestra:

    1. Hemoglobina <85 g/L
    2. Recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/L
    3. Recuento de plaquetas < 75 x 109/L
    4. Albúmina ≤25 g/dL
    5. Aspartato Transaminasa (AST) / Transaminasa Glutámico-Oxaloacética Sérica (SGOT) y/o Alanina Transaminasa (ALT) / Transaminasa Glutámico Piruvato Sérica (SGPT) ≥ 2,5 x Límite Superior de la Normalidad (LSN) (≥ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas)
    6. Bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada)
    7. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
12. Incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos orales.
13. Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral.

14. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos;

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) >470 mseg obtenido de 3 ECG consecutivos tomados en 5 minutos
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de un ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado)
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante que se sepa prolongar el intervalo QT o con potencial para Torsades de Pointes
    4. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los seis meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado2
    5. Hipotensión no controlada definida como - presión arterial sistólica (PA) <90 mmHg y/o PA diastólica <50 mmHg
15. Historial clínicamente significativo de enfermedad hepática consistente con Child-Pugh Clase B o C, incluyendo hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis.
16. Cualquier otro hallazgo que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o haga que los pacientes corran un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento.
17. Necesidad de terapia crónica con corticosteroides de >10 mg de prednisolona o >0,5 mg de dexametasona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide antiinflamatorio, para el uso concomitante de esteroides en este ensayo, consulte la sección 12.1. A los pacientes en los que no se pueden suspender los corticosteroides antes de ingresar al ensayo se les permite un máximo de 10 mg de prednisolona por día o equivalente. En el caso de la interrupción de los corticosteroides, se requiere un lavado de 2 semanas (14 días) con un control de PSA obligatorio antes de comenzar el ensayo. Si el PSA ha disminuido en comparación con el valor obtenido antes de suspender los corticosteroides, los pacientes no serán elegibles para el estudio. Los pacientes solo pueden ingresar al estudio con un aumento de PSA confirmado.
18. Neoplasias malignas distintas del cáncer de próstata dentro de los 5 años anteriores al ingreso al ensayo / aleatorización, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente.
19. Toxicidad clínicamente significativa no resuelta de la terapia previa, excepto por alopecia y neuropatía periférica de Grado 1.
20. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
21. Los pacientes con cáncer de próstata predominantemente de células pequeñas o neuroendocrino diferenciado no son elegibles.