MCRPC 患者における AZD5363 と組み合わせたエンザルタミドの研究 (RE-AKT)

包含基準:

1. 書面によるインフォームドコンセント。
2. -前立腺の腺癌の組織学的診断と、この試験の研究分析にアクセス可能な腫瘍組織（例： ホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN) テスト)。 組織学的診断を受けていない患者は、前立腺腺癌を証明するために生検を受ける意思がなければなりません。
3. 転移性去勢抵抗性前立腺がん (mCRPC)。
4. タキサンベースの化学療法を 1 ～ 2 回行った後、進行しました。
5. アビラテロン後（化学療法前または化学療法後）に進行した。 患者はアビラテロンによる治療を少なくとも12週間受けていなければなりません。
6. 年齢は18歳以上。
7. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 0-2。
8. PSA≧10ng/ml。
9. -研究に参加している間、および最後の投与後12か月間、効果的な避妊手段を使用するという文書化された意欲 治療の
10. 進行中の去勢血清テストステロンが 50 ng/dL (<2.0 nM) 未満であることが記録されています。
11. -精巣摘除術および/または進行中の黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）アゴニスト治療による以前の去勢を受けた。

12. -PCWG2基準および少なくとも別の基準を利用したPSAによる疾患の進行;

    1. 骨スキャン：骨スキャンで少なくとも2つの新しい病変によって定義される疾患の進行。
    2. 修正されたRECIST 1.1によって定義された軟部組織疾患の進行。
    3. 痛みの悪化を伴う臨床的進行と、骨転移に対する緩和放射線療法の必要性。

    PHASE I SAFETY RUN IN および EXPANSION COHORT - 選択基準:

13. -治療の前後にバイオマーカー分析のために腫瘍組織を得るために生検を受けることをいとわない。

    単一段階フェーズ II 拡張コホートのみ - 選択基準:

14. PCWG2またはRECIST 1.1基準により生化学的および/または放射線学的に疾患の進行が文書化された状態で、少なくとも12週間のエンザルタミドへの事前曝露が必要です。 患者は、治験以外でエンザルタミドを少なくとも 12 週間投与されている必要があり、疾患の進行の証拠があります (PCWG2 基準による 3 つの上昇値を伴う PSA または RECIST v1.1 による軟部組織の進行による)。
15. 中央検査室による PTEN 損失の分析に利用できるアーカイブ腫瘍組織

除外基準:

1. -エンザルタミド（MDV3100）による前治療（第I相安全ランまたは単一段階第II相拡大コホートには適用されない、選択基準14を参照）。
2. -ホスファチジルイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、AKT、TORキナーゼ、またはラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）阻害剤による以前の治療（付録Cを参照）。
3. -手術、化学療法、またはその他の抗がん療法 試験への参加/無作為化の4週間前（ビカルタミドの場合は6週間）。 プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、プロゲスチン (メゲストロール)、または 5-α レダクターゼ阻害剤 (フィナステリドまたはデュタステリドなど) などのゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アナログ療法以外の前立腺がんの他の治療法は、少なくとも 2 回中止する必要があります。治験薬の初回投与の数週間前。
4. -別の臨床試験への参加、および治験薬による同時治療 試験への参加/無作為化の4週間前。
5. -2週間以内の以前の限定されたフィールド放射線療法または4週間以内の広視野放射線療法 試験への参加/無作為化。
6. -発作の病歴、または発作の素因となる可能性のある状態には、基礎となる脳損傷、脳卒中、原発性脳腫瘍、脳転移、またはアルコール依存症が含まれますが、これらに限定されません。
7. -過去12か月以内の意識喪失または一過性脳虚血発作の履歴 試験への参加/無作為化。
8. -既知の脳または軟膜の関与。
9. チトクローム P450 アイソザイム (CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、および CYP2D6) の強力な阻害剤または誘導剤の使用 (付録 B を参照) 試験への参加 / 無作為化の 2 週間前 (セントジョーンズワートの場合は 3 週間) は避ける必要があります。

10. -次のいずれかで定義されるグルコース代謝の臨床的に重大な異常：

    1. I型糖尿病の診断

    2. -2型糖尿病の既存の診断を受けていない患者の空腹時血漿グルコース≥7.0mmol / L

       2型糖尿病の既存の診断を受けた患者の場合、≥ 9.3 mmol/L

    3. グリコシル化ヘモグロビン (HbA1C) がスクリーニング時に 8.0% 以上 (63.9 mmol/mol) (HbA1C の変換式 [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2.15] x 10.929)
    4. 日常的な糖尿病の管理と制御のためのインスリンの必要性
    5. 日常的な糖尿病の管理と制御のための 2 つ以上の経口血糖降下薬の必要性

11. 以下によって証明される不十分な臓器および骨髄機能:

    1. ヘモグロビン <85 g/L
    2. 絶対好中球数 <1.0 x 109/L
    3. 血小板数 < 75 x 109/L
    4. アルブミン≦25g/dL
    5. -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）/血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）および/またはアラニントランスアミナーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）≧2.5 x 正常上限（ULN）（肝転移が存在する場合は≧5 x ULN）
    6. -総ビリルビン≥1.5 x ULN（文書化されたギルバート病の患者を除く）
    7. 血清クレアチニン > 1.5 x ULN
12. 経口薬を飲み込めない、または飲み込みたくない。
13. -吸収不良症候群または経腸吸収を妨げる他の状態。

14. 次の心臓基準のいずれか;

    1. 平均安静時補正 QT 間隔 (QTcF) >470 ミリ秒 5 分以内に取得された 3 つの連続した ECG から取得
    2. 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常 (例: 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック)
    3. 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因、または関連することが知られている併用薬QT間隔を延長するか、Torsades de Pointesの可能性を伴う
    4. -過去6か月間の次の手順または状態の経験：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会（NYHA）≥Grade2
    5. -制御されていない低血圧 - 収縮期血圧（BP）<90 mmHgおよび/または拡張期血圧<50 mmHgとして定義
15. -Child-PughクラスBまたはCと一致する肝疾患の臨床的に重要な病歴。これには、ウイルス性または他の肝炎、現在のアルコール乱用、または肝硬変が含まれます。
16. 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性がある、疾患または状態の合理的な疑いを与えるその他の所見。
17. -1日あたり10 mgを超えるプレドニゾロンまたは0.5 mgを超えるデキサメタゾン、または同等の用量の他の抗炎症性コルチコステロイドの慢性コルチコステロイド療法の必要性、この試験での併用ステロイドの使用については、セクション12.1を参照してください。 試験に参加する前にコルチコステロイドを中止できない患者には、1日あたり最大10mgのプレドニゾロンまたは同等の投与が許可されます。 コルチコステロイドを中止した場合は、試験開始前に必須の PSA チェックを伴う 2 週間 (14 日間) のウォッシュアウトが必要です。 コルチコステロイドを中止する前に得られた値と比較してPSAが低下している場合、患者は研究に適格ではありません。 患者は、PSAの上昇が確認された場合にのみ試験に参加できます。
18. -試験への参加/無作為化前の5年以内の前立腺癌以外の悪性腫瘍、ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌を除く。
19. -脱毛症およびグレード1の末梢神経障害を除く、以前の治療による未解決の臨床的に重大な毒性。
20. 研究およびフォローアップ手順を順守できない。
21. 主に小細胞または神経内分泌に分化した前立腺がんの患者は適格ではありません。