恩杂鲁胺联合AZD5363治疗mCRPC患者的研究 (RE-AKT)

纳入标准：

1. 书面知情同意书。
2. 前列腺腺癌的组织学诊断和肿瘤组织可用于该试验的研究分析（例如 磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 测试）。 没有组织学诊断的患者必须愿意接受活检以证明前列腺癌。
3. 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。
4. 在 1 或 2 线紫杉烷类化疗后进展。
5. 阿比特龙后进展（化疗前或化疗后）。 患者必须接受至少 12 周的阿比特龙治疗。
6. 年龄≥18岁。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2。
8. PSA ≥ 10 纳克/毫升。
9. 记录在参与研究期间和最后一次治疗后 12 个月内愿意使用有效避孕方法的意愿
10. 有记录的正在进行的去势血清睾酮 <50 ng/dL (<2.0 nM)。
11. 通过睾丸切除术和/或正在进行的促黄体激素释放激素 (LH-RH) 激动剂治疗接受过预先阉割。

12. 使用 PCWG2 标准和至少另一个以下标准的 PSA 疾病进展；

    1. 骨扫描：疾病进展定义为骨扫描上至少有 2 个新病灶。
    2. 由修改后的 RECIST 1.1 定义的软组织疾病进展。
    3. 疼痛恶化的临床进展和骨转移的姑息性放射治疗的需要。

    第一阶段安全试运行和扩展队列 - 纳入标准：

13. 愿意在治疗前后进行活检以获得肿瘤组织用于生物标志物分析。

    仅限单阶段 II 期扩展队列 - 纳入标准：

14. 根据 PCWG2 或 RECIST 1.1 标准，需要在生化和/或放射学上记录疾病进展至少 12 周的先前暴露于恩杂鲁胺。 患者应在试验之外接受至少 12 周的恩杂鲁胺治疗，并有疾病进展的证据（根据 PCWG2 标准，PSA 有 3 个上升值或根据 RECIST v1.1 软组织进展）。
15. 中央实验室可用于分析 PTEN 丢失的存档肿瘤组织

排除标准：

1. 既往使用恩杂鲁胺 (MDV3100) 进行治疗（不适用于 I 期安全试验或单阶段 II 期扩展队列，参见纳入标准 14）。
2. 先前使用磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)、AKT、TOR 激酶或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂进行治疗（参见附录 C）。
3. 在试验进入/随机化进入研究前 4 周内进行手术、化疗或其他抗癌治疗（比卡鲁胺为 6 周）。 除促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物疗法外，任何其他前列腺癌疗法都必须停用，例如黄体酮、甲羟孕酮、孕激素（甲地孕酮）或 5-α 还原酶抑制剂（例如非那雄胺或度他雄胺），必须至少停用 2第一剂研究药物前几周。
4. 在进入试验/随机化之前的 4 周内参加过另一项临床试验并同时使用任何研究药物进行过任何治疗。
5. 在进入试验/随机分组后 2 周内接受过有限视野放疗或在 4 周内接受过宽视野放疗。
6. 癫痫发作史或任何可能导致癫痫发作的情况，包括但不限于潜在的脑损伤、中风、原发性脑肿瘤、脑转移瘤或酒精中毒。
7. 在进入试验/随机分组的前 12 个月内有意识丧失或短暂性脑缺血发作的病史。
8. 已知的大脑或软脑膜受累。
9. 必须避免在进入试验/随机化前 2 周内（圣约翰草为 3 周）使用细胞色素 P450 同工酶（CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6）（见附录 B）的强效抑制剂或诱导剂。

10. 由以下任何一项定义的具有临床意义的葡萄糖代谢异常：

    1. I型糖尿病的诊断

    2. 对于既往未诊断为 2 型糖尿病的患者，空腹血糖≥ 7.0 mmol/L

       对于预先诊断为 2 型糖尿病的患者，≥ 9.3 mmol/L

    3. 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1C) ≥8.0% (63.9 mmol/mol)（HbA1C 的转换方程 [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2.15] x 10.929）
    4. 常规糖尿病管理和控制对胰岛素的需求
    5. 常规糖尿病管理和控制需要两种以上的口服降糖药

11. 器官和骨髓功能不足的证据是：

    1. 血红蛋白 <85 克/升
    2. 中性粒细胞绝对计数 <1.0 x 109/L
    3. 血小板计数 < 75 x 109/L
    4. 白蛋白≤25 g/dL
    5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) / 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) / 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) ≥ 2.5 x 正常值上限 (ULN)（如果存在肝转移，则≥ 5 x ULN）
    6. 总胆红素 ≥ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特病的患者除外）
    7. 血清肌酐 > 1.5 x ULN
12. 无法或不愿吞咽口服药物。
13. 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的情况。

14. 任何以下心脏标准；

    1. 平均静息校正 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒，从 5 分钟内获取的 3 个连续心电图获得
    2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
    3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死，或任何已知的伴随药物延长 QT 间期或可能发生尖端扭转型室性心动过速
    4. 在过去六个月内有过以下任何手术或情况的经验：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) ≥ 2 级
    5. 不受控制的低血压定义为 - 收缩压 (BP) <90 mmHg 和/或舒张压 <50 mmHg
15. 符合 Child-Pugh B 级或 C 级的具有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化。
16. 任何其他合理怀疑某种疾病或病症的发现，这些疾病或病症禁忌使用研究药物或可能影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中。
17. 需要每天 > 10 mg 泼尼松龙或 > 0.5 mg 地塞米松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇的慢性皮质类固醇治疗，对于本试验中伴随类固醇的使用，请参阅第 12.1 节。 进入试验前不能停止使用皮质类固醇的患者每天最多可服用 10mg 泼尼松龙或等效药物。 在皮质类固醇停药的情况下，需要在开始试验前进行为期 2 周（14 天）的洗脱并进行强制性 PSA 检查。 如果 PSA 与停止皮质类固醇前获得的值相比有所下降，则患者将不符合研究条件。 患者只能在确认 PSA 增加后才能进入研究。
18. 在进入试验/随机化之前的 5 年内患有前列腺癌以外的恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外。
19. 除脱发和 1 级周围神经病变外，先前治疗未解决的临床显着毒性。
20. 无法遵守研究和后续程序。
21. 主要患有小细胞或神经内分泌分化的前列腺癌的患者不符合条件。