Uno studio su Enzalutamide in combinazione con AZD5363 in pazienti con mCRPC (RE-AKT)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto.
2. Diagnosi istologica di adenocarcinoma della prostata e con tessuto tumorale accessibile per analisi di ricerca per questo studio (ad es. test della fosfatasi e dell'omologo della tensina (PTEN). I pazienti che non hanno una diagnosi istologica devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia per dimostrare l'adenocarcinoma prostatico.
3. Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC).
4. Progressione dopo 1 o 2 linee di chemioterapia a base di taxani.
5. Progressione dopo abiraterone (pre o post chemioterapia). I pazienti devono aver ricevuto almeno 12 settimane di trattamento con abiraterone.
6. Età ≥18 anni.
7. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Disponibilità documentata a utilizzare un mezzo contraccettivo efficace durante la partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di trattamento
10. Testosterone sierico castrato in corso documentato <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Precedente castrazione mediante orchiectomia e/o trattamento in corso con agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH).

12. Progressione della malattia mediante PSA utilizzando i criteri PCWG2 e almeno un altro dei seguenti criteri;

    1. Scintigrafia ossea: progressione della malattia definita da almeno 2 nuove lesioni alla scintigrafia ossea.
    2. Progressione della malattia dei tessuti molli definita da RECIST 1.1 modificato.
    3. Progressione clinica con peggioramento del dolore e necessità di radioterapia palliativa per le metastasi ossee.

    FASE I SAFETY RUN IN e EXPANSION COHORT - criteri di inclusione:

13. Disponibilità a sottoporsi a una biopsia per ottenere tessuto tumorale per l'analisi dei biomarcatori prima e dopo il trattamento.

    SOLO COORTE DI ESPANSIONE DI FASE II A FASE SINGOLA - criteri di inclusione:

14. È richiesta una precedente esposizione a enzalutamide di almeno 12 settimane con progressione della malattia documentata biochimicamente e/o radiologicamente secondo i criteri PCWG2 o RECIST 1.1. I pazienti devono aver ricevuto almeno 12 settimane di enzalutamide al di fuori dello studio con evidenza di progressione della malattia (mediante PSA con 3 valori in aumento secondo i criteri PCWG2 o progressione dei tessuti molli secondo RECIST v1.1).
15. Tessuto tumorale d'archivio disponibile per l'analisi della perdita di PTEN da parte del laboratorio centrale

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con enzalutamide (MDV3100) (non applicabile per il run-in di sicurezza di fase I o per la coorte di espansione di fase II a stadio singolo, vedere i criteri di inclusione 14).
2. Precedente trattamento con fosfatidilinositide 3-chinasi (PI3K), AKT, TOR chinasi o inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (vedere Appendice C).
3. Chirurgia, chemioterapia o altra terapia antitumorale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio/randomizzazione nello studio (6 settimane per bicalutamide). Qualsiasi altra terapia per il cancro alla prostata, diversa dalla terapia con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), come progesterone, medrossiprogesterone, progestinici (megestrolo) o inibitori della 5-alfa reduttasi (ad esempio, finasteride o dutasteride), deve essere interrotta almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Partecipazione a un altro studio clinico e qualsiasi trattamento concomitante con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio / randomizzazione.
5. - Precedente radioterapia a campo limitato entro 2 settimane o radioterapia a campo ampio entro 4 settimane dall'ingresso nello studio/randomizzazione.
6. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni inclusi, ma non limitati a lesioni cerebrali sottostanti, ictus, tumori cerebrali primari, metastasi cerebrali o alcolismo.
7. - Storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti dall'inizio dello studio/randomizzazione.
8. Noto coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo.
9. Deve essere evitato l'uso di potenti inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6) (vedere Appendice B) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio/randomizzazione (3 settimane per l'erba di San Giovanni).

10. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Diagnosi di diabete mellito di tipo I

    2. Glicemia plasmatica a digiuno ≥ 7,0 mmol/L per quei pazienti senza una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2

       ≥ 9,3 mmol/L per quei pazienti con una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2

    3. Emoglobina glicosilata (HbA1C) ≥8,0% allo screening (63,9 mmol/mol) (equazione di conversione per HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Fabbisogno di insulina per la gestione e il controllo di routine del diabete
    5. Necessità di più di due farmaci ipoglicemizzanti orali per la gestione e il controllo di routine del diabete

11. Funzione inadeguata degli organi e del midollo osseo come evidenziato da:

    1. Emoglobina <85 g/L
    2. Conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/L
    3. Conta piastrinica < 75 x 109/L
    4. Albumina ≤25 g/dL
    5. Aspartato transaminasi (AST) / transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e/o alanina transaminasi (ALT) / transaminasi glutammico-piruvato sierica (SGPT) ≥ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (≥ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    6. Bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert documentata)
    7. Creatinina sierica > 1,5 x ULN
12. Incapacità o riluttanza a deglutire farmaci per via orale.
13. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale.

14. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci;

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 ECG consecutivi eseguiti entro 5 minuti
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia di un ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT o con un potenziale per Torsades de Pointes
    4. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei sei mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2
    5. Ipotensione incontrollata definita come - pressione arteriosa sistolica (PA) <90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica <50 mmHg
15. Storia clinicamente significativa di malattia epatica coerente con Child-Pugh Classe B o C, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi.
16. Qualsiasi altro risultato che dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre i pazienti ad alto rischio di complicanze del trattamento.
17. Necessità di una terapia cronica con corticosteroidi > 10 mg di prednisolone o > 0,5 mg di desametasone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori, per l'uso concomitante di steroidi in questo studio fare riferimento alla sezione 12.1. Ai pazienti in cui i corticosteroidi non possono essere interrotti prima di entrare nello studio è consentito un massimo di 10 mg di prednisolone al giorno o equivalente. In caso di interruzione del corticosteroide, è richiesto un periodo di sospensione di 2 settimane (14 giorni) con un controllo obbligatorio del PSA prima di iniziare lo studio. Se il PSA è diminuito rispetto al valore ottenuto prima dell'interruzione dei corticosteroidi, i pazienti non saranno eleggibili per lo studio. I pazienti possono entrare nello studio solo con un aumento confermato del PSA.
18. Tumori maligni diversi dal cancro alla prostata entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio / randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato.
19. Tossicità clinicamente significativa irrisolta dalla precedente terapia ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 1.
20. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
21. I pazienti con carcinoma della prostata prevalentemente a piccole cellule o neuroendocrino differenziato non sono ammissibili.