Um estudo de enzalutamida em combinação com AZD5363 em pacientes com mCRPC (RE-AKT)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma da próstata e com tecido tumoral acessível para análises de pesquisa para este estudo (por exemplo, Teste de fosfatase e homólogo de tensina (PTEN). Pacientes sem diagnóstico histológico devem estar dispostos a fazer biópsia para comprovar adenocarcinoma de próstata.
3. Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (mCRPC).
4. Progrediu após 1 ou 2 linhas de quimioterapia baseada em taxano.
5. Progrediu após abiraterona (pré ou pós quimioterapia). Os pacientes devem ter recebido pelo menos 12 semanas de tratamento com abiraterona.
6. Idade ≥18 anos.
7. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. PSA ≥ 10ng/ml.
9. Vontade documentada de usar um meio eficaz de contracepção durante a participação no estudo e por 12 meses após a última dose do tratamento
10. Testosterona sérica de castração em andamento documentada <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Recebeu castração prévia por orquiectomia e/ou tratamento contínuo com agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH).

12. Progressão da doença por PSA utilizando os critérios do PCWG2 e pelo menos outro dos seguintes critérios;

    1. Cintilografia óssea: progressão da doença definida por pelo menos 2 novas lesões na cintilografia óssea.
    2. Progressão da doença dos tecidos moles definida pelo RECIST 1.1 modificado.
    3. Evolução clínica com piora da dor e necessidade de radioterapia paliativa para metástases ósseas.

    FASE I SEGURANÇA E COORTE DE EXPANSÃO - critérios de inclusão:

13. Disposto a fazer uma biópsia para obter tecido tumoral para análises de biomarcadores antes e depois do tratamento.

    APENAS COORTE DE EXPANSÃO DE ESTÁGIO ÚNICO FASE II - critérios de inclusão:

14. A exposição prévia à enzalutamida de pelo menos 12 semanas é necessária com progressão da doença documentada bioquimicamente e/ou radiologicamente pelos critérios PCWG2 ou RECIST 1.1. Os pacientes deveriam ter recebido pelo menos 12 semanas de enzalutamida fora do estudo com evidência de progressão da doença (por PSA com 3 valores crescentes de acordo com os critérios do PCWG2 ou progressão de tecidos moles de acordo com RECIST v1.1).
15. Tecido tumoral de arquivo disponível para análise de perda de PTEN pelo laboratório central

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com enzalutamida (MDV3100) (não aplicável para a execução de segurança de fase I ou para a coorte de expansão de fase II de estágio único, consulte os critérios de inclusão 14).
2. Tratamento prévio com Fosfatidilinositide 3-quinases (PI3K), AKT, TOR quinase ou inibidores de mamífero alvo da rapamicina (mTOR) (ver Apêndice C).
3. Cirurgia, quimioterapia ou outra terapia anticancerígena dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo/randomização no estudo (6 semanas para bicalutamida). Quaisquer outras terapias para câncer de próstata, além da terapia com análogos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como progesterona, medroxiprogesterona, progestinas (megestrol) ou inibidores da 5-alfa redutase (por exemplo, finasterida ou dutasterida), devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Participação em outro estudo clínico e qualquer tratamento concomitante com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo/randomização.
5. Radioterapia prévia de campo limitado dentro de 2 semanas ou radioterapia de campo amplo dentro de 4 semanas após a entrada no estudo/randomização.
6. Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão, incluindo, entre outros, lesão cerebral subjacente, acidente vascular cerebral, tumores cerebrais primários, metástases cerebrais ou alcoolismo.
7. Histórico de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório nos 12 meses anteriores à entrada no estudo/randomização.
8. Envolvimento cerebral ou leptomeníngeo conhecido.
9. O uso de inibidores ou indutores potentes das isoenzimas do citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6) (ver Apêndice B) dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo/randomização (3 semanas para Erva de São João) deve ser evitado.

10. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

    1. Diagnóstico de diabetes melito tipo I

    2. Glicemia plasmática em jejum ≥ 7,0 mmol/L para aqueles pacientes sem diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2

       ≥ 9,3 mmol/L para aqueles pacientes com diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2

    3. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥8,0% na triagem (63,9 mmol/mol) (equação de conversão para HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Necessidade de insulina para tratamento e controle diabético de rotina
    5. Exigência de mais de dois medicamentos hipoglicemiantes orais para tratamento e controle diabéticos de rotina

11. Função inadequada dos órgãos e da medula óssea evidenciada por:

    1. Hemoglobina <85 g/L
    2. Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L
    3. Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
    4. Albumina ≤25 g/dL
    5. Aspartato transaminase (AST) / Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e/ou Alanina transaminase (ALT) / Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT) ≥ 2,5 x Limite superior do normal (LSN) (≥ 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
    6. Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN (exceto para paciente com doença de Gilbert documentada)
    7. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
12. Incapacidade ou falta de vontade de engolir medicação oral.
13. Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral.

14. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos;

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) > 470ms obtido de 3 ECGs consecutivos feitos em 5 minutos
    2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia de um ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT ou com potencial para Torsades de Pointes
    4. Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos seis meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2
    5. Hipotensão não controlada definida como - pressão arterial sistólica (PA) <90 mmHg e/ou PA diastólica <50 mmHg
15. História clinicamente significativa de doença hepática consistente com Child-Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
16. Qualquer outro achado que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes em alto risco de complicações do tratamento.
17. Necessidade de corticoterapia crónica >10 mg de prednisolona ou >0,5 mg de dexametasona por dia ou uma dose equivalente de outro corticosteróide anti-inflamatório, para a utilização concomitante de esteróides neste ensaio, consulte a secção 12.1. Os pacientes nos quais os corticosteróides não podem ser interrompidos antes de entrar no estudo podem receber no máximo 10 mg de prednisolona por dia ou equivalente. No caso de descontinuação do corticosteroide, é necessária uma pausa de 2 semanas (14 dias) com verificação obrigatória do PSA antes do início do estudo. Se o PSA tiver diminuído em comparação com o valor obtido antes da interrupção dos corticosteroides, os pacientes não serão elegíveis para o estudo. Os pacientes só podem entrar no estudo com um aumento de PSA confirmado.
18. Malignidades diferentes do câncer de próstata dentro de 5 anos antes da entrada no estudo/randomização, exceto para câncer de pele de células escamosas ou basais tratado adequadamente.
19. Toxicidade clinicamente significativa não resolvida da terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau 1.
20. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
21. Pacientes com câncer de próstata diferenciado predominantemente de células pequenas ou neuroendócrino não são elegíveis.