Tutkimus entsalutamidista yhdistelmänä AZD5363:n kanssa potilailla, joilla on mCRPC (RE-AKT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Histologinen diagnoosi eturauhasen adenokarsinoomasta ja kasvainkudoksesta, joka on saatavilla tämän tutkimuksen tutkimusanalyyseihin (esim. Fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) testaus). Potilaiden, joilla ei ole histologista diagnoosia, on oltava valmiita ottamaan biopsia eturauhasen adenokarsinooman osoittamiseksi.
3. Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC).
4. Edistynyt 1 tai 2 rivin taksaanipohjaisen kemoterapian jälkeen.
5. Edistynyt abirateronin jälkeen (ennen tai jälkeen kemoterapiaa). Potilaiden on täytynyt saada abirateronihoitoa vähintään 12 viikkoa.
6. Ikä ≥18 vuotta.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Dokumentoitu halukkuus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana ja 12 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen
10. Dokumentoitu jatkuva kastraattiseerumin testosteroni <50 ng/dl (<2,0 nM).
11. Saatu aiemmin kastraatio orkiektomialla ja/tai meneillään oleva luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonistihoito.

12. PSA:n aiheuttama sairauden eteneminen käyttämällä PCWG2-kriteerejä ja ainakin toista seuraavista kriteereistä;

    1. Luuskannaus: taudin eteneminen sellaisena kuin se määritellään vähintään kahdella uudella vauriolla luukuvauksessa.
    2. Pehmytkudossairauden eteneminen, jonka määrittelee modifioitu RECIST 1.1.
    3. Kliininen eteneminen, jossa kipu pahenee ja palliatiivisen sädehoidon tarve luumetastaaseihin.

    VAIHE I TURVALLISUUSAJO ja LAAJENTAMINEN KOHORTTI - sisällyttämiskriteerit:

13. Haluan ottaa biopsian kasvainkudoksen saamiseksi biomarkkerianalyysiä varten ennen hoitoa ja sen jälkeen.

    VAIN YKSI VAIHE II LAAJENTAMINEN KOHORTTI - sisällyttämiskriteerit:

14. Vähintään 12 viikon aikaisempi altistus entsalutamidille vaaditaan, ja taudin eteneminen on dokumentoitu biokemiallisesti ja/tai radiologisesti PCWG2- tai RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. Potilaiden tulee olla saaneet vähintään 12 viikkoa entsalutamidia tutkimuksen ulkopuolella, jos taudin etenemisestä on merkkejä (PSA:lla 3 nousevalla arvolla PCWG2-kriteerien mukaisesti tai pehmytkudosten etenemisestä RECIST v1.1:n mukaisesti).
15. Arkistoitu kasvainkudos saatavilla keskuslaboratorion PTEN-häviön analysointiin

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito entsalutamidilla (MDV3100) (ei koske faasin I turvallisuusajoa tai yhden vaiheen faasin II laajennuskohorttia, katso sisällyttämiskriteerit 14).
2. Aiempi hoito fosfatidyyli-inositidi-3-kinaaseilla (PI3K), AKT-, TOR-kinaasilla tai nisäkäskohteella rapamysiinin (mTOR) estäjillä (katso liite C).
3. Leikkaus, kemoterapia tai muu syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/tutkimukseen satunnaistamista (bikalutamidille 6 viikkoa). Kaikki muut eturauhassyövän hoidot, lukuun ottamatta gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogiahoitoa, kuten progesteroni, medroksiprogesteroni, progestiinit (megestroli) tai 5-alfa-reduktaasin estäjät (esim. finasteridi tai dutasteridi), on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen ja mikä tahansa samanaikainen hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/satunnaistamista.
5. Aikaisempi rajoitettu sädehoito 2 viikon sisällä tai laajakenttäsädehoito 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta/satunnaistamisesta.
6. Aiempi kohtaus tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtaukselle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, taustalla oleva aivovamma, aivohalvaus, primaariset aivokasvaimet, aivometastaasit tai alkoholismi.
7. Tajunnan menetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 12 kuukauden aikana tutkimukseen osallistumisesta/satunnaistamisesta.
8. Tunnettu aivo- tai leptomeningeaalinen vaikutus.
9. Voimakkaiden sytokromi P450-isoentsyymien (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6) estäjien tai indusoijien käyttöä (ks. liite B) on vältettävä 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista/satunnaistamista (3 viikkoa mäkikuisman osalta).

10. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

    1. Diabetes tyypin I diagnoosi

    2. Plasman paastoglukoosi ≥ 7,0 mmol/l potilailla, joilla ei ole aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus

       ≥ 9,3 mmol/l potilailla, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus

    3. Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) ≥8,0 % seulonnassa (63,9 mmol/mol) (HbA1C:n muunnosyhtälö [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Insuliinitarve diabeteksen rutiininomaiseen hoitoon ja hallintaan
    5. Vaatimuksena useammalle kuin kahdelle suun kautta otettavalle hypoglykeemiselle lääkkeelle rutiininomaiseen diabeteksen hoitoon ja hallintaan

11. Riittämätön elinten ja luuytimen toiminta, josta on osoituksena:

    1. Hemoglobiini <85 g/l
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,0 x 109/l
    3. Verihiutalemäärä < 75 x 109/l
    4. Albumiini ≤25 g/dl
    5. Aspartaattitransaminaasi (AST) / seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja/tai alaniinitransaminaasi (ALT) / seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT) ≥ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (≥ 5 x ULN), jos maksametastaaseja on
    6. Kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN (paitsi potilaalla, jolla on dokumentoitu Gilbertin tauti)
    7. Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN
12. Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä suun kautta otettavaa lääkettä.
13. Imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsee enteraalista imeytymistä.

14. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä;

    1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) >470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä, jotka on otettu 5 minuutin sisällä
    2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos)
    3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentää QT-aikaa tai voi aiheuttaa torsade de pointes
    4. Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten kuuden kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade2
    5. Hallitsematon hypotensio määritellään - systolinen verenpaine (BP) <90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <50 mmHg
15. Kliinisesti merkittävä anamneesissa Child-Pugh-luokan B tai C mukainen maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.
16. Kaikki muut löydökset, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa potilaille suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
17. Kroonisen kortikosteroidihoidon tarve > 10 mg prednisolonia tai > 0,5 mg deksametasonia päivässä tai vastaava annos muuta anti-inflammatorista kortikosteroidia. Katso kohta 12.1. Potilaille, joille kortikosteroidien käyttöä ei voida lopettaa ennen tutkimukseen osallistumista, sallitaan enintään 10 mg prednisolonia päivässä tai vastaavaa. Jos kortikosteroidihoito lopetetaan, vaaditaan 2 viikon (14 päivän) huuhtelu ja pakollinen PSA-tarkistus ennen tutkimuksen aloittamista. Jos PSA on laskenut verrattuna arvoon, joka saatiin ennen kortikosteroidien käytön lopettamista, potilaat eivät ole kelvollisia tutkimukseen. Potilaat voivat osallistua tutkimukseen vain, jos PSA on vahvistunut.
18. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin eturauhassyöpä 5 vuoden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/satunnaistamista, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää.
19. Ratkaisematon kliinisesti merkittävä toksisuus aikaisemmasta hoidosta paitsi hiustenlähtö ja asteen 1 perifeerinen neuropatia.
20. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
21. Potilaat, joilla on pääasiassa pienisoluinen tai neuroendokriininen erilaistunut eturauhassyöpä, eivät ole kelvollisia.