Eine Studie zu Enzalutamid in Kombination mit AZD5363 bei Patienten mit mCRPC (RE-AKT)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung.
2. Histologische Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata und mit für Forschungsanalysen zugänglichem Tumorgewebe für diese Studie (z. Phosphatase- und Tensinhomologe (PTEN)-Test). Patienten ohne histologische Diagnose müssen bereit sein, sich einer Biopsie zum Nachweis eines Prostata-Adenokarzinoms zu unterziehen.
3. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC).
4. Progression nach 1 oder 2 Linien einer Taxan-basierten Chemotherapie.
5. Fortschreiten nach Abirateron (vor oder nach Chemotherapie). Die Patienten müssen mindestens 12 Wochen mit Abirateron behandelt worden sein.
6. Alter ≥18 Jahre.
7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. PSA-Wert ≥ 10 ng/ml.
9. Dokumentierte Bereitschaft, während der Teilnahme an der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis ein wirksames Verhütungsmittel anzuwenden
10. Dokumentierter laufender Testosteronspiegel im kastrierten Serum <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Erhaltene vorherige Kastration durch Orchiektomie und / oder laufende Behandlung mit Agonisten des Luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH).

12. Fortschreiten der Krankheit durch PSA unter Verwendung von PCWG2-Kriterien und mindestens einem weiteren der folgenden Kriterien;

    1. Knochenscan: Fortschreiten der Krankheit, definiert durch mindestens 2 neue Läsionen im Knochenscan.
    2. Progression der Weichteilerkrankung, definiert durch modifizierten RECIST 1.1.
    3. Klinischer Verlauf mit Verschlechterung der Schmerzen und Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen.

    PHASE I SAFETY RUN IN und EXPANSION COHORT - Einschlusskriterien:

13. Bereitschaft zu einer Biopsie zur Gewinnung von Tumorgewebe für Biomarkeranalysen vor und nach der Behandlung.

    NUR EINSTUFIGE PHASE II ERWEITERUNGSKOHORTE - Einschlusskriterien:

14. Eine vorherige mindestens 12-wöchige Enzalutamid-Exposition mit dokumentierter biochemischer und/oder radiologischer Krankheitsprogression gemäß PCWG2- oder RECIST 1.1-Kriterien ist erforderlich. Die Patienten sollten außerhalb der Studie mindestens 12 Wochen lang Enzalutamid mit Anzeichen einer Krankheitsprogression (durch PSA mit 3 steigenden Werten gemäß PCWG2-Kriterien oder Weichteilprogression gemäß RECIST v1.1) erhalten haben.
15. Archiviertes Tumorgewebe zur Analyse des PTEN-Verlustes durch das Zentrallabor verfügbar

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Enzalutamid (MDV3100) (gilt nicht für den Phase-I-Sicherheitseinlauf oder für die einstufige Phase-II-Erweiterungskohorte, siehe Einschlusskriterien 14).
2. Vorherige Behandlung mit Phosphatidylinositid-3-Kinasen (PI3K), AKT, TOR-Kinase oder Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren (siehe Anhang C).
3. Operation, Chemotherapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt/Randomisierung in die Studie (6 Wochen für Bicalutamid). Alle anderen Therapien für Prostatakrebs, außer der Therapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga, wie Progesteron, Medroxyprogesteron, Progestine (Megestrol) oder 5-Alpha-Reduktase-Hemmer (z. B. Finasterid oder Dutasterid), müssen mindestens 2 Jahre lang abgesetzt werden Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und jede gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt / Randomisierung.
5. Vorherige Bestrahlung mit begrenztem Feld innerhalb von 2 Wochen oder Weitfeldbestrahlung innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt/Randomisierung.
6. Vorgeschichte von Krampfanfällen oder anderen Zuständen, die zu Krampfanfällen prädisponieren können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zugrunde liegende Hirnverletzung, Schlaganfall, primäre Hirntumore, Hirnmetastasen oder Alkoholismus.
7. Vorgeschichte von Bewusstlosigkeit oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneintritt/Randomisierung.
8. Bekannte Beteiligung des Gehirns oder der Leptomeninge.
9. Die Anwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6) (siehe Anhang B) innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn/Randomisierung (3 Wochen für Johanniskraut) muss vermieden werden.

10. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

    1. Diagnose Diabetes mellitus Typ I

    2. Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l für Patienten ohne vorbestehende Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus

       ≥ 9,3 mmol/l für Patienten mit einer vorbestehenden Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus

    3. Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≥8,0 % beim Screening (63,9 mmol/mol) (Umrechnungsgleichung für HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Bedarf an Insulin für die routinemäßige Behandlung und Kontrolle von Diabetes
    5. Bedarf an mehr als zwei oralen hypoglykämischen Medikamenten für die routinemäßige Behandlung und Kontrolle von Diabetes

11. Unzureichende Organ- und Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch:

    1. Hämoglobin <85 g/l
    2. Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l
    3. Thrombozytenzahl < 75 x 109/l
    4. Albumin ≤25 g/dl
    5. Aspartat-Transaminase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Transaminase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≥ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≥ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
    6. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit)
    7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
12. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, orale Medikamente zu schlucken.
13. Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.

14. Eines der folgenden kardialen Kriterien;

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs, die innerhalb von 5 Minuten aufgenommen wurden
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie eines Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder alle bekannten Begleitmedikationen Verlängerung des QT-Intervalls oder mit einem Potenzial für Torsades de Pointes
    4. Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen sechs Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2
    5. Unkontrollierte Hypotonie, definiert als - systolischer Blutdruck (BD) < 90 mmHg und/oder diastolischer BD < 50 mmHg
15. Klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
16. Alle anderen Befunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen können oder die Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen.
17. Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie von > 10 mg Prednisolon oder > 0,5 mg Dexamethason pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen entzündungshemmenden Kortikosteroids; zur gleichzeitigen Anwendung von Steroiden in dieser Studie siehe Abschnitt 12.1. Patienten, bei denen Kortikosteroide vor Beginn der Studie nicht abgesetzt werden können, dürfen maximal 10 mg Prednisolon oder Äquivalent pro Tag einnehmen. Im Falle des Absetzens von Kortikosteroiden ist vor Beginn der Studie eine 2-wöchige (14-tägige) Auswaschung mit obligatorischer PSA-Kontrolle erforderlich. Wenn der PSA-Wert im Vergleich zu dem vor dem Absetzen der Kortikosteroide erzielten Wert gesunken ist, kommen die Patienten nicht für die Studie in Frage. Patienten können nur mit einem bestätigten PSA-Anstieg in die Studie aufgenommen werden.
18. Andere bösartige Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von 5 Jahren vor Studieneintritt/Randomisierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom.
19. Ungelöste klinisch signifikante Toxizität durch vorherige Therapie, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 1.
20. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
21. Patienten mit überwiegend kleinzelligem oder neuroendokrin differenziertem Prostatakrebs sind nicht teilnahmeberechtigt.