En undersøgelse af enzalutamid i kombination med AZD5363 hos patienter med mCRPC (RE-AKT)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk diagnose af adenocarcinom i prostata og med tumorvæv tilgængeligt for forskningsanalyser til dette forsøg (f.eks. Phosphatase og Tensin Homolog (PTEN) test). Patienter, der ikke har nogen histologisk diagnose, skal være villige til at gennemgå en biopsi for at bevise prostata-adenokarcinom.
3. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC).
4. Fremskridt efter 1 eller 2 linjer taxanbaseret kemoterapi.
5. Fremskridt efter abirateron (før eller efter kemoterapi). Patienter skal have modtaget mindst 12 ugers behandling med abirateron.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2.
8. PSA ≥ 10 ng/ml.
9. Dokumenteret vilje til at bruge et effektivt præventionsmiddel under deltagelse i undersøgelsen og i 12 måneder efter sidste behandlingsdosis
10. Dokumenteret igangværende kastrat serum testosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
11. Modtaget tidligere kastration ved orkiektomi og/eller igangværende behandling med luteiniserende hormonfrigørende hormon (LH-RH) agonist.

12. Progression af sygdom ved PSA under anvendelse af PCWG2-kriterier og mindst et andet af følgende kriterier;

    1. Knoglescanning: sygdomsprogression som defineret af mindst 2 nye læsioner på knoglescanning.
    2. Progression af bløddelssygdom defineret af modificeret RECIST 1.1.
    3. Klinisk progression med forværrede smerter og behov for palliativ strålebehandling ved knoglemetastaser.

    FASE I SIKKERHEDSKØRSEL OG UDVIDELSESKORTE - inklusionskriterier:

13. Vil gerne have en biopsi for at få tumorvæv til biomarkøranalyser før og efter behandling.

    KUN ENKELT FASE II-UDVIDELSEKOHORT - inklusionskriterier:

14. Forudgående eksponering for enzalutamid i mindst 12 uger er påkrævet med dokumenteret sygdomsprogression biokemisk og/eller radiologisk ved PCWG2 eller RECIST 1.1 kriterier. Patienterne skal have modtaget mindst 12 ugers enzalutamid uden for forsøget med tegn på sygdomsprogression (ved PSA med 3 stigende værdier i henhold til PCWG2-kriterier eller bløddelsprogression ifølge RECIST v1.1).
15. Arkivtumorvæv tilgængeligt til analyse af PTEN-tab af centrallaboratoriet

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med enzalutamid (MDV3100) (ikke anvendelig til fase I sikkerhedskørsel eller for enkelttrins fase II ekspansionskohorten, se inklusionskriterier 14).
2. Forudgående behandling med Phosphatidylinositide 3-kinaser (PI3K), AKT, TOR-kinase eller Mammalian target of rapamycin (mTOR)-hæmmere (se appendiks C).
3. Kirurgi, kemoterapi eller anden anti-cancerterapi inden for 4 uger før forsøgets deltagelse/randomisering i undersøgelsen (6 uger for bicalutamid). Enhver anden behandling for prostatacancer, bortset fra gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analog terapi, såsom progesteron, medroxyprogesteron, progestiner (megestrol) eller 5-alfa-reduktasehæmmere (f.eks. finasterid eller dutasterid), skal seponeres mindst 2 gange. uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Deltagelse i et andet klinisk forsøg og enhver samtidig behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før forsøgets start/randomisering.
5. Forudgående begrænset feltstrålebehandling inden for 2 uger eller bredfeltstrålebehandling inden for 4 uger efter forsøgets start/randomisering.
6. Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald, herunder, men ikke begrænset til, underliggende hjerneskade, slagtilfælde, primære hjernetumorer, hjernemetastaser eller alkoholisme.
7. Anamnese med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 12 måneder efter start/randomisering.
8. Kendt hjerne- eller leptomeningeal involvering.
9. Brug af potente hæmmere eller induktorer af Cytochrom P450 isoenzymer (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6) (se appendiks B) inden for 2 uger før start/randomisering (3 uger for perikon) skal undgås.

10. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

    1. Diagnose af diabetes mellitus type I

    2. Fastende plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L for de patienter uden en forudeksisterende diagnose af type 2-diabetes mellitus

       ≥ 9,3 mmol/L for de patienter med en allerede eksisterende diagnose af type 2-diabetes mellitus

    3. Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≥8,0 % ved screening (63,9 mmol/mol) (konverteringsligning for HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    4. Krav til insulin til rutinemæssig diabetesbehandling og kontrol
    5. Behov for mere end to orale hypoglykæmiske lægemidler til rutinemæssig behandling og kontrol af diabetes

11. Utilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som påvist af:

    1. Hæmoglobin <85 g/L
    2. Absolut neutrofiltal <1,0 x 109/L
    3. Blodpladeantal < 75 x 109/L
    4. Albumin ≤25 g/dL
    5. Aspartattransaminase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og/eller alanintransaminase (ALT)/serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT) ≥ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (≥ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
    6. Total bilirubin ≥ 1,5 x ULN (undtagen for patient med dokumenteret Gilberts sygdom)
    7. Serum kreatinin > 1,5 x ULN
12. Manglende evne eller vilje til at sluge oral medicin.
13. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption.

14. Ethvert af følgende hjertekriterier;

    1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er taget inden for 5 minutter
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af et hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
    3. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der er kendt for forlænge QT-intervallet eller med et potentiale for Torsades de Pointes
    4. Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående seks måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2
    5. Ukontrolleret hypotension defineret som - systolisk blodtryk (BP) <90 mmHg og/eller diastolisk BP <50 mmHg
15. Klinisk signifikant historie med leversygdom i overensstemmelse med Child-Pugh klasse B eller C, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller skrumpelever.
16. Ethvert andet fund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienterne i høj risiko for behandlingskomplikationer.
17. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednisolon eller >0,5 mg dexamethason om dagen eller en tilsvarende dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider, for brug af samtidige steroider i dette forsøg henvises til afsnit 12.1. Patienter, hvor kortikosteroider ikke kan stoppes, før de går ind i forsøget, får maksimalt 10 mg prednisolon om dagen eller tilsvarende. I tilfælde af seponering af kortikosteroider er en 2-ugers (14 dage) udvaskning påkrævet med et obligatorisk PSA-tjek før start af forsøget. Hvis PSA er faldet i forhold til værdien opnået før seponering af kortikosteroider, vil patienter ikke være berettiget til undersøgelse. Patienter kan kun deltage i undersøgelsen med en bekræftet PSA-stigning.
18. Andre maligne sygdomme end prostatacancer inden for 5 år før start/randomisering, undtagen for tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft.
19. Uløst klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandling bortset fra alopeci og grad 1 perifer neuropati.
20. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
21. Patienter med overvejende småcellet eller neuroendokrin differentieret prostatacancer er ikke kvalificerede.