Une étude comparative entre une stratégie d'assistance circulatoire préhospitalière et hospitalière (ECMO) dans l'arrêt cardiaque réfractaire (APACAR2) (APACAR2)

1 STATUT DE LA QUESTION 2.1 Circonstances entourant le problème : 2.1.1 Les limites de la réanimation conventionnelle dans les arrêts cardiaques. La mort subite de l'adulte, arrêt cardiaque (AC) inattendu le plus souvent lié à des causes cardiovasculaires, touche chaque année plus de 40 000 personnes en France.

Le pronostic de la mort subite extra-hospitalière est particulièrement sombre. Seuls 5 à 20 % des patients survivent sans séquelle neurologique. Ce pronostic peut être partiellement amélioré par une organisation efficace de la gestion mettant en œuvre le concept de « chaîne de survie ». Une alerte précoce par des témoins de l'AC, la réalisation des premières interventions, la réanimation cardiorespiratoire (RCP), la défibrillation par le public ou des personnes qualifiées en secourisme, suivie d'une réanimation spécialisée par une équipe médicale (comme le service d'ambulance) augmentent la quantité de survivants. La réduction du temps qui s'écoule avant les premières interventions (appelée période sans flux) et la durée de réanimation avant retour de la circulation spontanée (ROSC) appelée bas débit, sont considérées comme les principaux facteurs prédictifs de survie en AC.

Tout récemment, une meilleure connaissance du syndrome post-arrêt cardiaque a également contribué à une amélioration du pronostic et de la qualité de survie. L'introduction de l'angioplastie précoce et la généralisation de l'hypothermie thérapeutique complètent désormais la prise en charge dont la codification s'améliore régulièrement grâce à des recommandations internationales et nationales mises à jour tous les 5 ans. Cependant, pour montrer ce dont elle est capable, cette prise en charge classique de l'AC nécessite le rétablissement le plus rapide possible de l'activité cardiaque spontanée. Ainsi, un retour de circulation spontanée (ROSC) doit être obtenu sur le terrain dans les morts subites extra-hospitalières.

Classiquement, en l'absence de ROSC après 30 minutes de réanimation correctement administrée, l'AC est considérée comme réfractaire et les options thérapeutiques sont limitées. Tout récemment, il a été démontré que les chances de survie sont inexistantes après 16 minutes de réanimation. Dans la plupart des cas, la réanimation est interrompue et le patient est déclaré mort sur le champ. L'inclusion réglementaire d'un médecin dans les équipes ambulancières lève la difficulté de cette décision. Elle est souvent simple à réaliser et médicalement indiscutable lorsqu'il est évident que les facteurs pronostiques sont très défavorables (notamment une période prolongée sans débit) et/ou que les conditions (âge avancé, maladie chronique sévère, etc...) sont incompatible avec une réanimation prolongée. Cette décision est d'autant plus difficile que les facteurs pronostiques sont favorables et qu'une réanimation prolongée assure efficacement une circulation spontanée (signes de réveil du patient lors de la RCP). Dans ces circonstances, en France et dans plusieurs autres pays européens, la décision peut être prise de poursuivre l'oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO) et de transporter la victime d'AC réfractaire. Elle a été rendue possible par le développement d'appareils mécaniques de massage cardiaque externe tels que Autopulse® et Lucas® qui permettent une compression cardiaque prolongée lors du transport par les services d'urgence. Cependant, cette poursuite de la réanimation ne peut être envisagée que si elle permet un autre traitement ultérieur pour le patient. Deux options sont possibles. Le patient peut être déclaré mort et devenir donneur d'organes potentiel dans le cadre d'une procédure de prélèvement d'organes chez un patient après "mort cardiaque". Ce prélèvement, très organisé par la réglementation, ne peut se faire que dans certains hôpitaux agréés par l'Agence française de la biomédecine.

Ou bien, la réanimation peut être prolongée par l'utilisation d'une assistance circulatoire extracorporelle.

2.1.2. Les progrès de l'assistance circulatoire extracorporelle et de l'arrêt cardiaque

L'assistance circulatoire est une technique couramment utilisée depuis de nombreuses années en périopératoire en chirurgie cardiaque. L'une de ses formes les plus simples, l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) est de plus en plus utilisée en dehors de ce domaine, notamment en pédiatrie et dans la prise en charge du Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) ou choc réfractaire de l'adulte. Cette technique a notamment été largement introduite en réanimation générale dans le traitement des grippes malignes touchant les sujets jeunes (virus H1N1). Parallèlement à cette extension des indications de l'ECMO, l'évolution technique des équipements a été un facteur majeur. Des dispositifs ECMO, particulièrement simples d'utilisation, miniaturisés et autonomes en énergie, sont disponibles. Ils permettent d'utiliser l'ECMO lors de transports inter-hospitaliers en ambulance ou en hélicoptère. En France, plusieurs CHU ont ainsi développé des équipes mobiles appelées unité mobile d'assistance circulatoire (UMAC) qui permettent la mise en place de l'ECMO dans les services de réanimation là où il n'y en avait pas, et le transport des patients sous assistance circulatoire et respiratoire vers un centre de référence.

2.1.3. La mise en œuvre de l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) dans l'arrêt cardiaque (AC)

Il est rapidement devenu évident que la possibilité d'avoir une activité circulatoire artificielle permettant une perfusion efficace par du sang oxygéné était importante pour les victimes d'AC dont le cœur avait cessé de battre. Les premières recherches, menées principalement lors d'AC réfractaires survenues en milieu hospitalier, ont démontré la possibilité inattendue de survie chez des patients qui, sans cette option, seraient décédés, et pour lesquels la réanimation aurait été arrêtée. En 2003 à Taïwan, Chen et al. ont noté un taux de survie de près de 30 % dans une série d'AC survenus en milieu hospitalier. A Caen, en France, le même phénomène a été constaté : la survie de 8 patients sur 40 ayant bénéficié d'ECMO suite à une AC réfractaire. Cette technique s'est avérée très adaptée lorsque la cause de l'AC était potentiellement réversible. Mégarbane et al. ont noté la survie de 3 victimes d'AC sur 12 suite à une intoxication aiguë par des médicaments cardiotoxiques.

Dans les recommandations internationales, l'assistance circulatoire n'est encore recommandée qu'en pédiatrie. Cependant, ces succès incontestables chez l'adulte ont conduit à une tentative de rationalisation de l'utilisation de l'ECMO thérapeutique en France. Les indications considérées comme possibles incluent l'existence d'une hypothermie, d'une intoxication, de signes de vie lors d'une Réanimation Cardio-Pulmonaire (RCP), et d'une RCP (bas débit) de moins de 100 minutes.

Le développement de programmes ECMO pour le traitement des AC réfractaires a démontré une différence de pronostic entre les AC hospitalisés et extra-hospitaliers. Les CA en milieu hospitalier bénéficient rapidement de la mise en place de l'ECMO. Les victimes d'AC extra-hospitalières ont un accès tardif à cette possibilité de réanimation. En effet ils nécessitent une réanimation d'au moins 30 minutes sur le terrain pour être considérés comme réfractaires, suivi d'un transport sous massage mécanique jusqu'à l'arrivée dans un centre avec ECMO. Le Guen et al. notent que dans une série de patients victimes de mort subite à Paris en milieu extra-hospitalier, seuls 2 patients sur 51 ont survécu en bon état neurologique. La plupart de ces patients avaient des périodes prolongées de faible débit avant la mise en œuvre de l'ECMO. Une corrélation négative entre la durée de réanimation avant ECMO et la survie explique ce mauvais résultat pronostique. De plus, la réanimation prolongée par massage mécanique est grevée de sa propre morbidité comme Agostinucci et al. souligné. Cette influence négative avant l'accès à l'ECMO est également notée par Chen et al. en milieu hospitalier. Le pronostic décroît rapidement lorsque la réanimation est prolongée : plus de 40 % de survie si la réanimation dure moins de 30 minutes ; 17% quand il dépasse 60 minutes. Cette différence de survie entre CA intra-hospitalier et extra-hospitalier est également relevée dans une autre série d'études françaises (Gay, résumé AFAR). Le pronostic de l'AC hors hôpital est encore pire lorsqu'elle s'accompagne d'une RCP prolongée. La morbidité est également plus élevée chez ces patients. Cadarelli et al. ont inclus toutes les recherches et études de cas publiées jusqu'en 2008 dans une méta-analyse et ont démontré l'effet néfaste d'une RCP prolongée. Dans cette analyse, la vitesse de mise en place de l'ECMO apparaît comme un facteur pronostique proche de l'âge des patients et de la durée totale de l'assistance circulatoire. Par conséquent, l'ECMO démarrée après plus de 30 minutes de RCR entraîne une diminution de la survie. Kilbaught et al. soulignent que c'est en fait le facteur temps qui fait la différence entre les CA intra-hospitaliers et extra-hospitaliers. Dans leur système d'urgence préhospitalier, un transport très rapide des patients pendant la RCR pour démarrer l'ECMO à leur arrivée aux urgences est possible. Avec cette stratégie, ils démontrent que la différence de pronostic entre les AC hospitalisés et extra-hospitaliers est éliminée lorsque le délai de mise en œuvre de l'ECMO est comparable. En conséquence, l'ECMO est utilisée de plus en plus tôt dans les hôpitaux au Japon avec des résultats en cours de publication qui semblent être très positifs pour la survie.

2.1.4 Les concepts de l'oxygénation extracorporelle par membrane pré-hospitalière (ECMO)

L'analyse de la littérature internationale montre que l'ECMO pourrait être un mode de prise en charge améliorant la survie des victimes d'AC.

Cependant, dans le cadre de la mort subite extra-hospitalière en urgence médicalisée et dans le cadre de la réglementation française, il existe deux facteurs limitants :

• l'obligation de réanimation pendant 30 minutes avant d'annoncer catégoriquement que le CA est réfractaire et de choisir ou non une autre option de traitement.
• la possibilité d'avoir accès à l'ECMO dans le délai le plus proche des 30 minutes de Réanimation Cardio-Pulmonaire (RCP), qui apparaît comme un seuil important dans la détermination du pronostic.

L'ECMO préhospitalière, qui est à la base du concept de recherche proposé, comprend la canulation artério-veineuse et la mise en place du système extracorporel (pompe, oxygénateur) dans un cadre non médicalisé. Il est donc différent du transport hospitalier de patients sous ECMO puisque les étapes précédentes se déroulent dans un hôpital. La mise en place de l'ECMO dans les études hospitalières peut être rapide, environ 20 minutes dans la série d'études japonaises et selon notre expérience. L'ECMO des AC réfractaires extra-hospitaliers a fait l'objet de quelques cas cliniques, chez l'enfant et lors d'événements sportifs. Sa faisabilité par les équipes préhospitalières des services ambulanciers a été confirmée dans nos dernières études.

L'amélioration de la survie avec une ECMO précoce, proche d'une période de RCP de 30 minutes, doit également être démontrée. Elle est uniquement basée sur l'extrapolation des résultats d'un transport très rapide et presque sans réanimation spécialisée de victimes de mort subite à proximité d'un hôpital avec ECMO.

La confirmation de ce concept revêt donc une importance particulière et de fait :

• il offrirait la perspective d'une nouvelle possibilité de traitement pour les patients dont les chances de survie sont extrêmement minces, car une RCP prolongée est nécessaire pour avoir accès à un ECMO hospitalier. C'est une étape essentielle avant de mener une étude randomisée multicentrique pour démontrer l'effet bénéfique sur la survie.
• elle permettrait de souligner la pertinence de l'approche des équipes françaises dans ce domaine, notamment par rapport aux pays européens (Allemagne, Espagne, etc...) qui disposent déjà d'un système d'urgence préhospitalier médicalisé, ou qui sont actuellement le développer, comme le Japon.
• enfin, elle pourrait également permettre de mieux déterminer la place de l'ECMO thérapeutique et, par conséquent, de clarifier les indications des prélèvements d'organes après « mort cardiaque » chez les victimes de mort subite pré-hospitalière.

En bref, l'objectif de ce projet est d'évaluer l'avantage de l'ECMO pré-hospitalière dans l'amélioration de la survie des patients.