Een vergelijkende studie tussen een pre-ziekenhuis en een in-ziekenhuis Circulatory Support Strategy (ECMO) bij refractaire hartstilstand (APACAR2) (APACAR2)

1 STATUS VAN DE VRAAG 2.1 Omstandigheden rond het probleem: 2.1.1 De grenzen van conventionele reanimatie bij hartstilstanden. Plotselinge volwassen dood, onverwachte hartstilstand (CA), meestal gerelateerd aan cardiovasculaire oorzaken, treft elk jaar meer dan 40.000 mensen in Frankrijk.

De prognose van plotseling overlijden buiten het ziekenhuis is bijzonder somber. Slechts 5 tot 20% van de patiënten overleeft zonder neurologisch vervolg. Deze prognose kan gedeeltelijk worden verbeterd door een efficiënte organisatie van het beheer dat het concept van de "overlevingsketen" implementeert. Een vroegtijdige alarmering door getuigen van de CA, het uitvoeren van de eerste interventies, cardiopulmonale reanimatie (CPR), defibrillatie door het publiek of personen die bevoegd zijn voor eerste hulp, gevolgd door gespecialiseerde reanimatie door een medisch team (zoals de ambulancedienst) verhogen de aantal overlevenden. De verkorting van de tijd die verstrijkt vóór de eerste interventies (de no-flow-periode genoemd) en de duur van de reanimatie voordat de spontane circulatie (ROSC) terugkeert, de zogenaamde low-flow, worden beschouwd als de belangrijkste voorspellende factoren voor overleving bij CA.

Onlangs droeg ook een betere kennis van het post-hartstilstandsyndroom bij tot een verbetering van de prognose en de kwaliteit van de overleving. De introductie van vroege angioplastiek en de veralgemening van therapeutische hypothermie maken nu het beheer compleet waarvoor de codering gestaag verbetert door middel van internationale en nationale aanbevelingen die elke 5 jaar worden bijgewerkt. Om echter te laten zien waartoe het in staat is, vereist deze conventionele behandeling van CA dat de spontane hartactiviteit zo snel mogelijk wordt hersteld. Daarom moet een terugkeer van de spontane circulatie (ROSC) in het veld worden verkregen bij plotselinge sterfgevallen buiten het ziekenhuis.

Klassiek, bij afwezigheid van ROSC na 30 minuten correct toegediende reanimatie, wordt de CA als refractair beschouwd en zijn de behandelingsopties beperkt. Onlangs is gebleken dat de overlevingskans nihil is na 16 minuten reanimeren. In de meeste gevallen wordt de reanimatie gestaakt en wordt de patiënt ter plekke dood verklaard. De reglementaire opname van een arts in ambulancedienstteams verlicht de moeilijkheid van deze beslissing. Het is vaak eenvoudig te maken en medisch onbetwistbaar wanneer het duidelijk is dat de prognostische factoren zeer ongunstig zijn (met name een verlengde periode zonder bloeding) en/of de omstandigheden (hoge leeftijd, ernstige chronische ziekte, enz...) niet compatibel met langdurige reanimatie. Deze beslissing is veel moeilijker wanneer de prognostische factoren gunstig zijn en langdurige reanimatie efficiënt zorgt voor spontane circulatie (tekenen dat de patiënt wakker wordt tijdens reanimatie). Onder deze omstandigheden kan in Frankrijk en verschillende andere Europese landen worden besloten om extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) voort te zetten en het refractaire CA-slachtoffer te vervoeren. Dit werd mogelijk gemaakt door de ontwikkeling van mechanische externe hartmassageapparaten zoals Autopulse ® en Lucas® die langdurige hartcompressie mogelijk maken tijdens transport door de hulpdienst. Deze voortzetting van de reanimatie kan echter alleen worden overwogen als het een volgende behandeling voor de patiënt mogelijk maakt. Er zijn twee opties mogelijk. De patiënt kan dood worden verklaard en potentiële orgaandonor worden in het kader van een orgaanoogstprocedure bij een patiënt na "hartdood". Dit oogsten, dat zeer georganiseerd is volgens de regelgeving, kan alleen worden gedaan in bepaalde ziekenhuizen die zijn geautoriseerd door het Franse Biomedicine Agency.

Of de reanimatie kan worden verlengd door het gebruik van extracorporale ondersteuning van de bloedsomloop.

2.1.2. De voortgang van extracorporale circulatieondersteuning en hartstilstand

Ondersteuning van de bloedsomloop is een techniek die al vele jaren algemeen wordt gebruikt perioperatief bij hartchirurgie. Een van de eenvoudigste vormen, extracorporale membraanoxygenatie (ECMO), wordt steeds vaker buiten dit gebied gebruikt, met name in de pediatrie en bij de zorg voor Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) of refractaire shock bij volwassenen. Deze techniek is met name op grote schaal geïntroduceerd op de algemene intensive care bij de behandeling van kwaadaardige influenza die jonge patiënten treft (H1N1-virus). Parallel aan deze uitbreiding van de indicaties voor ECMO speelde de technische ontwikkeling van apparatuur een belangrijke rol. Er zijn ECMO-apparaten beschikbaar, die bijzonder gebruiksvriendelijk, geminiaturiseerd en energie-autonoom zijn. Ze maken het mogelijk om ECMO te gebruiken tijdens interziekenhuisvervoer per ambulance of helikopter. In Frankrijk hebben verschillende academische ziekenhuizen daarom mobiele teams ontwikkeld, mobiele circulatoire ondersteuningseenheid (UMAC) genaamd, die de implementatie van ECMO mogelijk maken op intensive care-afdelingen waar er geen was, en het vervoer van patiënten met circulatie- en ademhalingsondersteuning naar een referentiecentrum.

2.1.3. De implementatie van extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) bij hartstilstand (CA)

Het werd al snel duidelijk dat de mogelijkheid van kunstmatige circulatieactiviteit die efficiënte perfusie door zuurstofrijk bloed mogelijk maakt, belangrijk was voor CA-slachtoffers van wie het hart was gestopt met kloppen. Het eerste onderzoek, voornamelijk uitgevoerd tijdens refractaire CA's die zich voordeden in de ziekenhuisomgeving, toonde de onverwachte overlevingskans aan bij patiënten die zonder deze optie dood zouden zijn en voor wie de reanimatie zou zijn gestopt. In 2003 in Taiwan, Chen et al. constateerde een overlevingspercentage van bijna 30% in een reeks CA's die plaatsvonden in de ziekenhuisomgeving. In Caen, Frankrijk, werd hetzelfde fenomeen opgemerkt: de overleving van 8 van de 40 patiënten die baat hadden bij ECMO na refractaire CA. Deze techniek bleek zeer geschikt te zijn wanneer de oorzaak van de CA potentieel reversibel was. Mégarbane et al. merkte de overleving op van 3 van de 12 slachtoffers van CA na acute intoxicatie met cardiotoxische medicijnen.

In internationale aanbevelingen wordt circulatoire ondersteuning nog steeds alleen aanbevolen in de kindergeneeskunde. Deze onbetwistbare successen bij volwassenen leidden echter tot een poging om het gebruik van therapeutische ECMO in Frankrijk te rationaliseren. De indicaties die als mogelijk worden beschouwd, zijn onder meer het bestaan ​​van onderkoeling, intoxicatie, tekenen van leven tijdens cardio-pulmonaire reanimatie (CPR) en reanimatie (low-flow) van minder dan 100 minuten.

De ontwikkeling van ECMO-programma's voor de behandeling van refractaire CA toonde een verschil in prognose tussen CA's in het ziekenhuis en buiten het ziekenhuis. CA's in het ziekenhuis profiteren snel van de implementatie van ECMO. CA-slachtoffers buiten het ziekenhuis hebben laat toegang tot deze mogelijkheid van reanimatie. In feite vereisen ze reanimatie van ten minste 30 minuten in het veld om als refractair te worden beschouwd, gevolgd door transport onder mechanische massage tot aankomst in een centrum met ECMO. Le Guen et al. merkte op dat in een reeks patiënten die het slachtoffer waren van een plotselinge dood in Parijs buiten het ziekenhuis, slechts 2 van de 51 patiënten in goede neurologische toestand overleefden. De meeste van deze patiënten hadden lange perioden met een laag debiet vóór de implementatie van ECMO. Een negatieve correlatie tussen de duur van reanimatie vóór ECMO en overleving verklaart dit slechte prognostische resultaat. Bovendien wordt reanimatie verlengd door mechanische massage belast door zijn eigen morbiditeit, zoals Agostinucci et al. benadrukte. Deze negatieve invloed vóór toegang tot ECMO wordt ook opgemerkt door Chen et al. in de ziekenhuisomgeving. Bij langdurige reanimatie neemt de prognose snel af: meer dan 40% overleving als reanimatie minder dan 30 minuten duurt; 17% wanneer het langer is dan 60 minuten. Dit verschil in overleving tussen CA in het ziekenhuis en CA buiten het ziekenhuis wordt ook opgemerkt in een andere reeks Franse studies (Gay, AFAR abstract). De prognose voor CA buiten het ziekenhuis is nog slechter wanneer het gepaard gaat met langdurige reanimatie. De morbiditeit is ook hoger bij deze patiënten. Cadarelli et al. alle tot 2008 gepubliceerde onderzoeken en casuïstiek in een meta-analyse opgenomen en het schadelijke effect van langdurige reanimatie aangetoond. In deze analyse lijkt de snelheid waarmee ECMO wordt geïmplementeerd een prognostische factor te zijn die vergelijkbaar is met de leeftijd van de patiënt en de totale duur van ondersteuning van de bloedsomloop. Daarom resulteert ECMO dat wordt gestart na meer dan 30 minuten reanimatie in een afname van de overleving. Kilbaught et al. benadrukken dat het eigenlijk de tijdsfactor is die het verschil maakt tussen CA's binnen en buiten het ziekenhuis. In hun pre-ziekenhuis noodsysteem is een zeer snel transport van patiënten tijdens reanimatie mogelijk om ECMO te starten bij aankomst op de spoedeisende hulp. Met deze strategie laten ze zien dat het verschil in prognose tussen CA's binnen het ziekenhuis en buiten het ziekenhuis wordt geëlimineerd wanneer de tijd voor implementatie van ECMO vergelijkbaar is. Als gevolg hiervan wordt ECMO steeds vroeger toegepast in ziekenhuizen in Japan en worden momenteel resultaten gepubliceerd die zeer positief lijken te zijn voor de overleving.

2.1.4 De concepten van pre-ziekenhuis extracorporale membraanoxygenatie (ECMO)

Uit de analyse van de internationale literatuur blijkt dat ECMO mogelijk een managementmethode is die de overleving van CA-slachtoffers verbetert.

In de context van plotseling overlijden buiten het ziekenhuis in een gemedicaliseerd noodsysteem en in het kader van de Franse regelgeving zijn er echter twee beperkende factoren:

• de verplichting tot reanimatie gedurende 30 minuten alvorens categorisch bekend te maken dat de CA refractair is en al dan niet een andere behandeloptie te kiezen.
• de mogelijkheid om toegang te hebben tot ECMO binnen de periode die het dichtst in de buurt komt van de 30 minuten van cardio-pulmonaire reanimatie (CPR), wat een belangrijke drempel lijkt te zijn bij het bepalen van de prognose.

Pre-ziekenhuis ECMO, dat de basis vormt van het onderzoeksconcept dat wordt voorgesteld, omvat arterioveneuze canulatie en de implementatie van het extracorporale systeem (pomp, oxygenator) in een niet-gezondheidszorgomgeving. Het verschilt dus van het ziekenhuistransport van patiënten op ECMO, aangezien de voorgaande stappen in een ziekenhuis plaatsvinden. De implementatie van ECMO in ziekenhuisstudies kan snel zijn, ongeveer 20 minuten in de Japanse onderzoeksreeks en volgens onze ervaring. ECMO voor refractaire CA's buiten het ziekenhuis was het onderwerp van enkele klinische gevallen, bij kinderen en bij sportevenementen. De haalbaarheid ervan door de pre-ziekenhuisteams van de ambulancedienst werd bevestigd in onze laatste studies.

De verbetering van de overleving met vroege ECMO, bijna 30 minuten reanimatie, moet ook worden aangetoond. Het is alleen gebaseerd op de extrapolatie van de resultaten van zeer snel transport en bijna zonder gespecialiseerde reanimatie van slachtoffers van plotseling overlijden in de buurt van een ziekenhuis met ECMO.

Bevestiging van dit concept is daarom van bijzonder belang en in feite:

• het zou het vooruitzicht bieden op een nieuwe behandelingsmogelijkheid voor patiënten van wie de overlevingskansen extreem klein zijn, omdat langdurige reanimatie nodig is om toegang te krijgen tot een ziekenhuis-ECMO. Het is een essentiële stap alvorens een gerandomiseerd onderzoek in meerdere centra uit te voeren om het gunstige effect op de overleving aan te tonen.
• het zou het mogelijk maken om de relevantie van de aanpak van de Franse teams op dit gebied te benadrukken, met name in vergelijking met Europese landen (Duitsland, Spanje, enz...) die al een gemedicineerd noodsysteem vóór het ziekenhuis hebben, of die momenteel ontwikkelen, zoals Japan.
• tot slot zou het ook kunnen leiden tot een betere bepaling van de plaats van therapeutische ECMO en als resultaat tot verduidelijking van de indicaties voor orgaanoogst na "hartdood" bij slachtoffers van pre-hospitale plotselinge dood.

Kortom, het doel van dit project is het evalueren van het voordeel van pre-ziekenhuis ECMO bij het verbeteren van de overleving van de patiënt.